Nuevas pistas moleculares sobre un trastorno del neurodesarrollo similar al síndrome de Angelman
El síndrome de Angelman es una enfermedad genética que causa un retraso en el desarrollo, alteraciones en el habla y el equilibrio, discapacidad intelectual y en algunos casos, convulsiones. Hasta ahora, se habían identificado mutaciones en el gen HERC2, que codifica una enzima ubiquitina de ligasa que tiene una función determinante en el sistema nervioso. Estas mutaciones originan un trastorno hereditario del neurodesarrollo que presenta similitudes con el síndrome de Angelman. En todos los casos identificados similares al síndrome de Angelman, se ha constatado una pérdida total de la proteína HERC2 o niveles muy bajos de la proteína HERC2 codificada por este gen.
El síndrome de Angelman es una enfermedad genética que causa un retraso en el desarrollo, alteraciones en el habla y el equilibrio, discapacidad intelectual y en algunos casos, convulsiones. Hasta ahora, se habían identificado mutaciones en el gen HERC2, que codifica una enzima ubiquitina de ligasa que tiene una función determinante en el sistema nervioso. Estas mutaciones originan un trastorno hereditario del neurodesarrollo que presenta similitudes con el síndrome de Angelman. En todos los casos identificados similares al síndrome de Angelman, se ha constatado una pérdida total de la proteína HERC2 o niveles muy bajos de la proteína HERC2 codificada por este gen.
Ahora, un grupo de investigación liderado por el catedrático José Luís Rosa, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), ha analizado las vías de señalización celular afectadas por la mutación más frecuente del gen HERC2 (c.1781C>T, p.Pro594Leu) en esta patología similar al síndrome de Angelman. Entender mejor cómo las variantes patogénicas afectan estas vías será decisivo para ayudar a definir futuras terapias para la enfermedad.
Los resultados del trabajo, publicado en la revista Cellular and Molecular Life Sciences, indican que las células de pacientes con este trastorno hereditario —o también las células humanas con deficiencia de la proteína HERC2— tienen sobreactivada la respuesta celular frente al estrés oxidativo. Esto se produce por la activación de una vía de señalización atípica donde participan las proteínas RAF, MKK3 y p38. «Nuestros resultados destacan la inhibición de RAF como una diana terapéutica potencial para las personas con este trastorno hereditario y del neurodesarrollo», concluye el catedrático José Luís Rosa.
Artículo de referencia:
Sala-Gaston, J. et al. «HERC2 deficiency activates C-RAF/MKK3/p38 signalling pathway altering the cellular response to oxidative stress». Cellular and Molecular Life Sciences, octubre de 2022. DOI: 10.1007/s00018-022-04586-7