Un equipo de la UB y el IBUB revela la extraordinaria plasticidad del receptor de glucocorticoides

El estudio del equipo revela la gran plasticidad del receptor de glucocorticoides, que es capaz de formar dímeros, tetrámeros y complejos con otras proteínas.
El estudio del equipo revela la gran plasticidad del receptor de glucocorticoides, que es capaz de formar dímeros, tetrámeros y complejos con otras proteínas.
Investigación
(05/12/2022)

Los glucocorticoides —como la cortisona— son unos de los medicamentos antiinflamatorios más utilizados, y se utilizan para tratar el asma, la psoriasis, el trasplante de órganos e incluso la COVID-19. En su acción farmacológica, es decisiva la actividad del receptor de glucocorticoides (GR), factor de transcripción que regula procesos vitales en la fisiología humana. Sin embargo, la estructura tridimensional detallada de este receptor nuclear -una de las dianas terapéuticas más importantes en la industria farmacológica— es aún una incógnita para la comunidad científica.

El estudio del equipo revela la gran plasticidad del receptor de glucocorticoides, que es capaz de formar dímeros, tetrámeros y complejos con otras proteínas.
El estudio del equipo revela la gran plasticidad del receptor de glucocorticoides, que es capaz de formar dímeros, tetrámeros y complejos con otras proteínas.
Investigación
05/12/2022

Los glucocorticoides —como la cortisona— son unos de los medicamentos antiinflamatorios más utilizados, y se utilizan para tratar el asma, la psoriasis, el trasplante de órganos e incluso la COVID-19. En su acción farmacológica, es decisiva la actividad del receptor de glucocorticoides (GR), factor de transcripción que regula procesos vitales en la fisiología humana. Sin embargo, la estructura tridimensional detallada de este receptor nuclear -una de las dianas terapéuticas más importantes en la industria farmacológica— es aún una incógnita para la comunidad científica.

Ahora, un estudio publicado en la revista Nucleic Acids Research revela por primera vez que el GR es una proteína muy plástica y con una estructura altamente versátil: sus monómeros (moléculas constituyentes) son capaces de autoensamblarse de formas diferentes para formar dímeros, tetrámeros y complejos con otras proteínas en el núcleo celular para controlar la expresión de numerosos genes.

El descubrimiento de la versatilidad estructural y funcional del GR —desconocida hasta ahora— y su proceso de autoensamblaje molecular (oligomerización) contribuirá a diseñar fármacos más selectivos con las conformaciones específicas del receptor, así como menos tóxicos para evitar los graves efectos secundarios que generan los corticoesteroides clásicos en los pacientes. El estudio lo lidera la profesora Eva Estébanez, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), con sede en el Parque Científico de Barcelona (PCB).

El trabajo tiene como primeras coautoras a Alba Jiménez y Andrea Alegre (UB-IBUB) y también participan los equipos dirigidos por los expertos Pablo Fuentes, del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau; Diego Presman (Universidad de Buenos Aires, Argentina) y Gordon Hager, del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos en Bethesda (NIH, Estados Unidos).

Evitar los efectos secundarios de los glucocorticoides

La estructura tridimensional del GR, que es esencial para su actividad fisiológica, se ha cuestionado en la literatura científica. La primera estructura del dominio de unión en los ligandos del GR (GR-LBD) se publicó en 2002 en la revista Cell. Según este modelo, dos moléculas del GR-LBD se asociaban para formar un dímero en una conformación nunca antes descrita en receptores nucleares.

Este hallazgo abrió un debate científico —que todavía continúa hoy día— sobre la conformación del GR y su estado de oligomerización en las células. Como las empresas farmacéuticas han tenido gran interés por desarrollar fármacos contra el GR, la mayor parte de los estudios estructurales posteriores se ha centrado en la interacción del GR-LBD con compuestos terapéuticos. Como resultado, el análisis del estado de oligomerización del GR se dejó de lado, generando una elevada cantidad de datos estructurales que se quedaron sin analizar en detalle.

La investigación sobre la acción de los glucocorticoides sin efectos secundarios se ha basado exclusivamente en este modelo parcial del estado de dimerización del GR. Tradicionalmente, se consideraba que el GR, una vez activado por corticoesteroides, tenía la capacidad de llevar a cabo diferentes funciones en la célula según su estado de oligomerización: como monómero, reprimía genes proinflamatorios, mientras que como dímero podía inducir la expresión de genes antiinflamatorios.

Este dogma fue cuestionado cuando el equipo colaborador del NIH en Bethesda demostró que el GR también podría actuar como un tetrámero (cuatro moléculas de GR unidas, quizás un dímero de dímeros) y tener actividad fisiológica, mientras que la forma monomérica del receptor no regulaba ninguna función.

Sin embargo, con la información que se conocía sobre la estructura del GR no se podía explicar cómo el receptor formaba estos tetrámeros a escala celular. «Nuestro trabajo analiza el potencial de oligomerización del GR-LBD y constata cómo este receptor puede formar hasta 20 dímeros distintos. Los resultados sugieren cómo algunos de estos dímeros pueden asociarse para formar tetrámeros funcionales cuando el receptor se une al ADN», detalla la profesora Eva Estébanez, del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biología de la UB.

El trabajo también ha identificado formas hexaméricas no funcionales en mutantes del GR que se habían descrito en pacientes que no responden a los corticoesteroides (Síndrome de Chrousos o de resistencia a los glucocorticoides). «Por tanto, nuestro estudio asocia por primera vez la formación de oligómeros no funcionales de GR (o de ningún otro receptor nuclear) a una enfermedad humana endocrinológica rara de resistencia a los glucocorticoides», indica Estébanez.

Una plasticidad estructural desconocida en otros receptores nucleares

Para alcanzar los resultados, el equipo ha aplicado un amplio abanico de técnicas, desde la cristalografía de rayos X con radiación de sincrotrón (ALBA-CELLS), hasta el método conocido como Number and Brightness, una técnica líder de microscopía que permite visualizar el estado de oligomerización del GR en células vivas.

El trabajo ha permitido explicar desde el punto de vista estructural cómo se pueden formar los dímeros y tetrámeros de GR, y cómo el dominio de unión al ligando es clave para estas múltiples conformaciones. El análisis de todos los datos estructurales disponibles para el GR —junto a las nuevas estructuras resueltas por el grupo UB-IBUB— he permitido determinar una plasticidad estructural nunca vista antes en otros receptores nucleares.

Esta versatilidad permite al GR formar dímeros con diferentes conformaciones que se pueden modular, hasta cierto punto, según el tipo de ligando que se una al receptor y esto explicaría la capacidad del GR para formar tetrámeros», indica la investigadora Alba Jiménez.

«Nuestros resultados refuerzan los datos que demuestran la formación de tetrámeros activos cuando el receptor se une al ADN y consolidan la hipótesis de que el mecanismo de acción del GR en la regulación de la transcripción es mucho más compleja y versátil», apunta la experta Andrea Alegre.

Este enfoque multidisciplinar ha permitido transferir los resultados de las observaciones derivadas de la estructura de la proteína a los procesos que tienen lugar a nivel celular, un progreso científico con implicaciones de interés en fisiología humana y la lucha contra algunas enfermedades.

 

Artículo de referencia:

Jiménez-Panizo, Alba; Alegre-Martí, A. et al. «The multivalency of the glucocorticoid receptor ligand-binding domain explains its manifold physiological activities». Nucleic Acids Research, diciembre de 2022. Doi: 10.1093/nar/gkac1119