Desxifren el funcionament del genoma de la leucèmia limfàtica crònica
Un equip d'investigadors de l'IDIBAPS-UB-Hospital Clínic mostren per primera vegada l'epigenoma complet de la leucèmia limfàtica crònica, el tipus de leucèmia més freqüent. L'estudi, publicat a Nature Medicine, proporciona un mapa en alta resolució de les funcions del genoma i suposa una nova aproximació a la recerca molecular del càncer. La comparació del mapa d'aquest tipus de leucèmia amb el mapa de les cèl·lules sanes mostra centenars de regions que canvien la seva funcionalitat en la leucèmia que ajuden a comprendre millor la malaltia i representen dianes potencials per al desenvolupament i l'aplicació de noves teràpies. L'estudi l'ha coordinat el professor de la UB Iñaki Martín Subero, cap del Grup de Recerca en Epigenòmica Biomèdica de l'IDIBAPS, que forma part de l'equip que dirigeix Elias Campo, catedràtic de la UB, director de l'IDIBAPS i director de recerca de lʼHospital Clínic. La primera signant és Renée Beekman, investigadora del mateix grup.
Un equip d'investigadors de l'IDIBAPS-UB-Hospital Clínic mostren per primera vegada l'epigenoma complet de la leucèmia limfàtica crònica, el tipus de leucèmia més freqüent. L'estudi, publicat a Nature Medicine, proporciona un mapa en alta resolució de les funcions del genoma i suposa una nova aproximació a la recerca molecular del càncer. La comparació del mapa d'aquest tipus de leucèmia amb el mapa de les cèl·lules sanes mostra centenars de regions que canvien la seva funcionalitat en la leucèmia que ajuden a comprendre millor la malaltia i representen dianes potencials per al desenvolupament i l'aplicació de noves teràpies. L'estudi l'ha coordinat el professor de la UB Iñaki Martín Subero, cap del Grup de Recerca en Epigenòmica Biomèdica de l'IDIBAPS, que forma part de l'equip que dirigeix Elias Campo, catedràtic de la UB, director de l'IDIBAPS i director de recerca de lʼHospital Clínic. La primera signant és Renée Beekman, investigadora del mateix grup.
En els darrers anys, els estudis moleculars de la leucèmia, i d'altres tipus de càncer, s'han centrat en l'anàlisi molecular de tan sols una capa d'informació, que proporcionava una visió parcial i no permetia dibuixar un mapa precís de les funcions del genoma. «Aquest és un estudi sense precedents en la investigació genòmica del càncer i subratlla la importància d'integrar diferents capes d'informació molecular per comprendre millor la malaltia», explica Elias Campo.
Un mapa del funcionament del genoma de la leucèmia
El mateix grup d'investigadors que ha participat en aquest estudi va publicar fa uns anys la seqüència del genoma i el metiloma de la leucèmia. Aquesta nova recerca fa un gran pas endavant en la caracterització molecular completa de la malaltia. Utilitzant tècniques de seqüenciació d'última generació i eines de biologia computacional avançades, aquest treball proporciona un mapa detallat del funcionament del genoma de la leucèmia. Iñaki Martín Subero explica que «no és suficient conèixer la seqüència del genoma per saber com funciona; per conèixer les seves funcions i la seva regulació cal fer una anàlisi integradora de múltiples capes epigenètiques».
Un dels reptes principals ha estat l'anàlisi computacional de dades massives. Amb la col·laboració del Barcelona Supercomputing Center, els investigadors han pogut accedir a l'alta capacitat de càlcul necessària per fer aquesta anàlisi complexa. Renée Beekman remarca: «El repte més important a què ens vam enfrontar un cop generades les dades va ser com analitzar i integrar tantes capes i destil·lar-ne informació que ens ajudés a comprendre millor la leucèmia». «Han estat tres anys intensos d'anàlisi informàtica per poder completar el mapa funcional de la leucèmia», revela.
Els investigadors han pogut identificar amb precisió regions amb funcions especifiques. En concret, les zones fosques del genoma, conegudes anteriorment com a ADN escombraries, s'han il·luminat i s'ha vist que, en realitat, contenen multitud de regions essencials perquè el genoma funcioni. «De manera similar a un mapa geogràfic —detalla Martín Subero—, on es representen nuclis urbans, muntanyes, rius, etc., hem pogut cartografiar per primera vegada el mapa complet de les funcions del genoma de la leucèmia, definint gens actius, gens inactius, regions que no contenen gens però en controlen l'expressió, o grans deserts inactius del genoma, entre d'altres. En total, hem identificat que el mapa del genoma conté dotze funcions diferents».
Tres proteïnes, les responsables del canvi
A més d'estudiar les cèl·lules de la leucèmia, els investigadors les han comparat amb les cèl·lules sanes. Segons Renée Beekman, «s'ha pogut observar com canvia el mapa de la leucèmia en comparació amb el mapa de les cèl·lules sanes, i com les leucèmies són capaces de crear una infraestructura molecular molt eficient per créixer sense control. Dit metafòricament: on abans hi havia un desert, les cèl·lules del càncer hi creen nuclis industrials». Iñaki Martín Subero afegeix: «A més, vam descobrir que tan sols tres famílies de proteïnes semblen estar encarregades d'aquest canvi. Seguint amb la metàfora, es podria dir que tan sols tres empreses s'encarreguen de construir i mantenir tots els nuclis industrials». Aquest és un aspecte important de l'estudi, ja que l'acció d'aquestes tres famílies de proteïnes pot ser inhibida amb fàrmacs que estan en desenvolupament. En aquest sentit, Elias Campo apunta que «potser aquest és l'aspecte translacional més important de l'estudi, ja que ofereix una perspectiva terapèutica mitjançant la qual es poden revertir les alteracions funcionals en la leucèmia».
«Aquest mapa tan complet no només ens permet comprendre millor la leucèmia a escala molecular, sinó que també ofereix una gran font d'informació per a altres investigadors, així que el conjunt de troballes es pot traduir en un millor tractament i una millor qualitat de vida dels pacients», conclou Iñaki Martín Subero.
L'estudi s'ha realitzat en el context del Consorci Europeu Blueprint per a l'estudi de l'epigenoma i del Consorci Espanyol del Genoma de la Leucèmia Limfàtica Crònica, i hi han participat cinquanta-un investigadors de vint-i-tres institucions diferents pertanyents a sis països.
Referència de l'article:
Renée Beekman, Vicente Chapaprieta, Núria Russiñol, Roser Vilarrasa-Blasi, Núria Verdaguer-Dot, Joost H. A. Martens, Martí Duran-Ferrer, Marta Kulis, François Serra, Biola M. Javierre, Steven W. Wingett, Guillem Clot, Ana C. Queirós, Giancarlo Castellano, Julie Blanc, Marta Gut, Angelika Merkel, Simon Heath, Anna Vlasova, Sebastian Ullrich, Emilio Palumbo, Anna Enjuanes, David Martín-García, Sílvia Beà, Magda Pinyol, Marta Aymerich, Romina Royo, Montserrat Puiggròs, David Torrents, Avik Datta, Ernesto Lowy, Myrto Kostadima, Maša Roller, Laura Clarke, Paul Flicek, Xabier Agirre, Felipe Prosper, Tycho Baumann, Julio Delgado, Armando López-Guillermo, Peter Fraser, Marie-Laure Yaspo, Roderic Guigó, Reiner Siebert, Marc A. Martí-Renom, Xose S. Puente, Carlos López-Otín, Ivo Gut, Hendrik G. Stunnenberg, Elias Campo i José I. Martín-Subero. «The reference epigenome and regulatory chromatin landscape of chronic lymphocytic leukemia». Nature Medicine, maig de 2018. DOI: 10.1038/s41591-018-0028-4