Nuestro grupo se centra en comprender cómo la dinámica conformacional de las biomacromoléculas afecta las relaciones estructura-actividad. Nos interesa el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para las enfermedades cardiometabólicas (ECV) y otros factores de riesgo como la diabetes tipo 2 y la obesidad.
Diabetes
La AMPK es una proteína quinasa de serina/treonina que desempeña un papel clave en la homeostasis energética celular.
Se trata de un complejo heterotrimérico compuesto por una subunidad catalítica (α) y dos componentes reguladores (β y γ). Estos componentes están codificados por múltiples genes, lo que da lugar a dos isoformas α, dos β y tres γ que forman hasta 12 complejos diferentes. Estos complejos presentan una expresión dependiente del tejido y muestran diferencias notables en su actividad específica y en su sensibilidad a los activadores alostéricos.
La regulación de la AMPK se controla con precisión mediante diversos mecanismos: alostérico, indirecto y directo. La activación directa de la AMPK se logra mediante moduladores que se unen al sitio alostérico de fármacos y metabolitos (ADaM), situado en la interfaz entre las subunidades α y β, promoviendo así un mecanismo de activación independiente de la fosforilación de la Thr172. Por ejemplo, la unión del activador tienopiridona A-769662 incrementa la actividad de la AMPK en más de 90 veces cuando la Ser108 del dominio CBM de la subunidad β está fosforilada. En los últimos años se han descrito varios activadores directos de la AMPK. Sorprendentemente, algunos presentan una marcada selectividad de isoforma, mientras que otros carecen de ella y, por lo tanto, se denominan panactivadores. El diseño de compuestos selectivos que actúen sobre isoformas específicas de la subunidad AMPK constituye un importante foco de investigación, debido a la especificidad de su distribución tisular. Por consiguiente, es necesaria la búsqueda de nuevos activadores de la AMPK con potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades metabólicas, que presenten efectos beneficiosos tanto vasculares como metabólicos.
Más específicamente, nuestros objetivos principales de esta línea de investigación son i) obtener un modelo completo de AMPK a2b2g1, directamente relacionado con la diabetes tipo 2, ii) diseñar un modulador específico para el modelo de AMPK a2b2g1 directamente relacionado con la diabetes tipo 2, y iii) finalmente, nuestro proyecto a largo plazo está relacionado con el desarrollo de un algoritmo de aprendizaje automático para revelar la red alostérica en AMPK, que posteriormente se puede extrapolar a otros sistemas complejos.
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Sitio ADaM: bolsillo de unión alostérico en el que se unen los moduladores directos.
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Dominio CBM: en la subunidad ß, donde se encuentra pSer108.
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P-loop en el dominio quinasa: una porción estructural importante para el diseño de adhesivos moleculares alostéricos.
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Sitio de unión de la colina: La colina, un nutriente esencial, se encuentra junto con el bucle de cisteína que se muestra en amarillo.
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Glycyl radical domain: contiene el glycyl loop, que se sugiere que fluctúa entre una conformación abierta y una cerrada.
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Posible área de aproximación de CutD: hemos planteado la hipótesis de que la enzima activadora CutD debería aproximarse a esta región para iniciar la reacción radicalaria.
Enfermedades Cardiovasculares
Estudios recientes han demostrado que las alteraciones compositivas y funcionales del microbioma intestinal tienen un impacto en las enfermedades metabólicas y cardiovasculares.
Si bien estos hallazgos resaltan el papel crucial del eje intestino-corazón, los resultados han revelado la relevancia de la microbiota en la generación de metabolitos específicos, como la trimetilamina (TMA), con efectos fisiopatológicos.
Esta línea de investigación tiene como objetivo explorar una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (ECV), mediante la investigación de una enzima prometedora implicada en la regulación de la función vascular: la colina trimetilamina (TMA)-liasa, CutC, ubicada en la microbiota intestinal humana. El objetivo final es diseñar un modulador de esta enzima que nos permita comprender mejor el eje intestino-corazón en las ECV y, más específicamente, regular el efecto de la disbiosis de la microbiota intestinal en estos pacientes; es decir, diseñar un compuesto modificador.
Más específicamente, nuestros principales objetivos en esta línea de investigación son: i) comprender el mecanismo de reacción en el sitio activo de CutC mediante estudios QM/MM; ii) obtener la estructura 3D de CutD para explorar la formación del complejo CutC:CutD, y iii) diseñar un inhibidor para evitar la formación de los metabolitos TMA y TMAO. Este último paso podría incluir el diseño de un inhibidor no covalente y/o covalente, aprovechando las diferentes vías que conectan el sitio activo con el espacio externo.
Obesidad vs Enfermedad de Alzheimer
El papel de la resistencia a la leptina en la obesidad es bien conocido.
Sin embargo, aún no se ha dilucidado el papel neuroprotector que desempeñan secuencias específicas de la proteína leptina frente a dos proteínas características de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia. Actualmente, no existe cura para la EA y hay muy pocas terapias disponibles para aliviar los síntomas. Los fármacos basados en péptidos ofrecen numerosas ventajas, como su alta selectividad, potencia y baja toxicidad. Nuestros colaboradores han demostrado recientemente que los péptidos de leptina son potenciales agentes terapéuticos en la lucha contra la EA. Esto proporcionó la primera evidencia contundente de los efectos neuroprotectores de pequeños péptidos derivados de la leptina, lo que representa una posible vía de avance. Sin embargo, los péptidos de leptina no pueden administrarse en forma de comprimidos, ya que se degradan rápidamente en el sistema digestivo. Para traducir estos hallazgos en un avance terapéutico, se requieren mejoras que estabilicen estas moléculas, permitiendo una administración sencilla para el usuario final y manteniendo la actividad biológica. En el proyecto Pep-AD-designer, proponemos un enfoque iterativo que combina la química sintética y computacional con bioensayos in vitro para diseñar nuevos péptidos bioactivos basados en leptina con farmacocinética mejorada. Mediante este enfoque interdisciplinario, el proyecto Pep-AD-designer abordará las limitaciones de los péptidos terapéuticos basados en leptina para acercar esta tecnología a ensayos clínicos y pruebas in vivo robustas, transformando así el desarrollo de fármacos biológicos. Finalmente, prevemos el desarrollo de un método patentable y eficaz para estabilizar terapias biológicas.
Nuestro objetivo actual es comprender el mecanismo de acción de estos péptidos específicos contra la autoagregación de las proteínas Ab-amiloide y tau. Este proyecto se desarrolla en colaboración con la Prof. C. Pubill-Ulldemolins, investigadora principal del Proyecto Generación de Conocimiento 2023 (PID2022-142623OA-I00). Supervisamos los estudios computacionales que se utilizarán para mejorar el diseño de estos péptidos con propiedades farmacocinéticas optimizadas.
QM Skills
Utilizamos cálculos de mecánica cuántica (QM) para la caracterización completa de moléculas orgánicas pequeñas, como la optimización de mínimos, la determinación de estados de transición o el cálculo de diversas propiedades fisicoquímicas en disolventes gaseosos e implícitos.
Asimismo, hemos empleado cálculos semiempíricos cuánticos, DFT y métodos post-HF para comprender la interacción entre diferentes interacciones no covalentes o la determinación de mecanismos de reacción.
Además, gracias al estudio de diversas metaloproteínas y proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP), hemos desarrollado un conocimiento fundamental de la reparametrización de sistemas complejos, lo que nos permite modificar específicamente algunas características del campo de fuerza.
MM Skills
Utilizamos simulaciones de mecánica molecular (MM) para caracterizar la dinámica de las proteínas en ausencia y presencia de pequeñas moléculas orgánicas o péptidos. Nuestro principal objetivo es comprender la dinámica estructural de sistemas heterómeros complejos para entender su efecto sobre la actividad. Con esta información, buscamos diseñar un nuevo compuesto bioactivo que identifique los puntos clave del sitio activo o diseñar nuevas estrategias terapéuticas basadas en cavidades alostéricas que determinen la comunicación en red.
Además, hemos centrado nuestra atención en el proceso de plegamiento y agregación de pequeños péptidos, y en la unión de ligandos pequeños a las interacciones proteína-proteína (IPP), donde el grupo ha utilizado ampliamente técnicas de muestreo mejorado, como FEP, metadinámica o aMD.
