Neurodegeneración y señalización. IP: Cristina Malagelada Grau
mTOR es una serina/treonina quinasa que coordina los procesos anabólicos y catabólicos de la célula como respuesta a los eventos extracelulares, tales como niveles de nutrientes, disponibilidad de energía o situaciones de estrés. La quinasa mTOR y sus vías de señalización se han descrito principalmente en células proliferativas no neuronales. Por tanto, el papel que mTOR tiene en células diferenciadas como las neuronas no es muy claro. Hay evidencias de mTOR como modulador de supervivencia, diferenciación y desarrollo de neuronas. También es un actor clave en el crecimiento axonal, la arborización dendrítica y la sinaptogénesis. En el cerebro adulto, mTOR ha sido implicado en procesos fisiológicos como la plasticidad neuronal, el aprendizaje o la memoria. Además, su actividad se puede alterar en procesos patológicos como la esclerosis tuberosa, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, los tumores cerebrales y la displasia cortical.
Nuestra principal línea de investigación es el estudio de mTOR y uno de sus principales moduladores, la proteína RTP801/REDD1, en neurodegeneración asociada a la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la plasticidad neuronal y el desarrollo.
Para mayor detalle de nuestras actividades puede consultar nuestra dirección web: http://www.malagelada-lab.eu/
Cristina Malagelada Grau
Profesora Agregada
cristina.malagelada@ub.edu
Júlia Solana Balaguer
Estudiant-Becària FPU de doctorat
julia.solbal@gmail.com
Genís Campoy Campos
Estudiante-Becario FI de doctorado
geniscampoy@hotmail.com
Almudena Chicote Gonzalez
Estudiante de Doctorado
almudenachicotegon@ub.edu
Pol García Segura
Estudiante de Máster
pgarcise48@alumnes.ub.edu
- Un nuevo papel del RTP801 en la enfermedad de Alzheimer (AD) y la inflamación
Leticia Pérez-Sisqués, en colaboración con el grupo del Dr. Albert Giralt, investigó el papel del RTP801 en la patología y la inflamación de la EA. Encontró que el RTP801 neuronal contribuye a la neuroinflamación y al declive cognitivo en un modelo de ratón AD murina. Ahora mismo estamos investigando la diafonía entre neurona-glia para entender los mecanismos por los que el RTP801 media en los problemas de memoria y la inflamación.
Referencias:
1. Pérez-Sisqués L, Sancho-Balsells A, Solana-Balaguer J, Campoy-Campos G, Vives-Isern M, Soler-Palazón F, Anglada-Huguet M, López-Toledano MÁ, Mandelkow EM, Alberch J, Giralt A, Malagelada C. RTP801/REDD1 contributes to neuroinflammation severity and memory impairments in Alzheimer's disease. Cell Death Dis. 2021 Jun 15;12(6):616. doi: 10.1038/s41419-021-03899-y.
- Un nuevo papel del RTP801 en la enfermedad de Huntington (HD)
Núria Martín-Flores, en colaboración con el grupo de la Dra. Esther Pérez-Navarro y el Dr. Jordi Alberch, encontró que el RTP801 está regulado por cerebros humanos afectados por la enfermedad de Huntington (HD) y en la diferenciación de neuronas derivadas de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes HD. Más importante aún, en los modelos celulares de HD, el RTP801 mediaba en la toxicidad de huntingtina mutada en cultivos primarios de neuronas de rata. En el modelo de ratón R6/1 de HD, el RTP801 sináptico contribuyó a la disfunción del aprendizaje motor. En el modelo de ratón R6/1, el silenciamiento estriatal del RTP801 normalizó la hiperfosforilación Ser473 Akt regulando Rictor e indujo la elevación sináptica de la subunidad GluA1 permeable al calcio y los niveles del receptor TrkB, lo que sugiere una mejora de la plasticidad sináptica.
Referencias:
1. Martin-Flores N, Romani-Aumedes J, Rue L, et al. RTP801 Is Involved in Mutant Huntingtin-Induced Cell Death. Mol Neurobiol. 2015. doi:10.1007/s12035-015-9166-6.
2. Martín-Flores N, Pérez-Sisqués L, Creus-Muncunill J, Masana M, Ginés S, Alberch J, Pérez-Navarro E, Malagelada C. Synaptic RTP801 contributes to motor-learning dysfunction in Huntington's disease. Cell Death Dis. 2020 Jul 30;11(7):569. doi: 10.1038/s41419-020-02775-5.
- RTP801 como regulador de la señalización de mTOR en la enfermedad de Parkinson (PD)
El RTP801 es una proteína regulada por el estrés que es suficiente y necesaria para inducir la muerte neuronal. Se eleva en modelos celulares y animales de PD en respuesta a neurotoxinas dopaminérgicas como la 6-Hydroxydopamine (6-OHDA) y MPP+/MPTP, e induce la muerte neuronal por una inactivación secuencial de mTOR y la cinasa de supervivencia Akt. De hecho, RTP801 está altamente regulada en neuronas neuromelanina positivas en el SNpc de pacientes parkinsonianos esporádicos y mutantes de parkina. Además, la Rapamicina, un inhibidor de la mayoría de las actividades, pero no todas de la cinasa mTOR, fue protectora en modelos celulares y animales de PD mediante la disminución de los niveles de RTP801. Por tanto, nuestro objetivo principal es comprender el papel de RTP801 en la neurodegeneración asociada a la enfermedad de Parkinson. Por este motivo hemos estado estudiando la homeostasis del RTP801. Durante su tesis doctoral, el Dr. Joan Romero-Aumedes descubrió que el RTP801 puede ser ubiquitinado por parkina y mediar su degradación proteasomal. La Dra. Mercè Canal también halló que NEDD4 es capaz de ubiquitinar RTP801 y mediar su degradación lisosomal.
Referencias:
1. Ryu EJ, Angelastro JM, Greene LA. Analysis of gene expression changes in a cellular model of Parkinson disease. Neurobiol Dis. 2005 Feb;18(1):54-74.PMID: 15649696
2. Malagelada C, Ryu EJ, Biswas SC, Jackson-Lewis V, Greene LA. RTP801 is elevated in Parkinson brain substantia nigral neurons and mediates death in cellular models of Parkinson's disease by a mechanism involving mammalian target of rapamycin inactivation. J Neurosci. 2006;26(39):9996-10005.
3. Malagelada C, Zong HJ, Greene LA. RTP801 is induced in Parkinson's disease and mediates neuron death by inhibiting Akt phosphorylation/activation. J Neurosci. 2008;28(53).
4. Malagelada C, Jin ZH, Jackson-Lewis V, Przedborski S, Greene LA. Rapamycin protects against neuron death in in vitro and in vivo models of Parkinson's disease. J Neurosci. 2010;30(3):1166-1175.
5. Romaní-Aumedes J, Canal M, Martín-Flores N, Pérez-Fernández V, Wewering S, Fernández-Santiago R, Ezquerra M, Pont-Sunyer C, Lafuente A, Alberch J, Luebbert H, Tolosa E, Greene LA, Malagelada C. Parkin loss of function contributes to RTP801 elevation and neurodegeneration in Parkinson's disease. Cell Death and Disease (2014) 5, e1364
6. Canal M, Martín-Flores N, Pérez-Sisqués L, Romaní-Aumedes J, Atlas B., Man HY, Kawabe H, Alberch J, Malagelada C. Loss of NEDD4 contributes to RTP801 elevation and neuron toxicity: implications for Parkinson's disease. Oncotarget 2016 Sep 13;7(37): 58813-58831. doi: 10.18632/ oncotarget.11020.
- Modulación señalizadora de moTOR de discinesia inducida por Levodopa
La discinesia inducida por L-DOPA (LID) es el principal efecto adversivo invalidante de la administración crónica de L-DOPA, que de los pocos tratamientos sustitutivos de dopamina (DA) disponibles actualmente en PD. La susceptibilidad a la LID es ampliamente variable en pacientes y sus factores modulantes todavía no se han dilucidado. Actualmente, estamos investigando qué polimorfismos nucleótidos individuales (SNP) discriminatorios en los genes de la vía mTOR están asociados con LID en sujetos diagnosticados de PD.
Se trata de un proyecto financiado en 2014 por la Fundación Michael J. Fox y algunos de los resultados han sido patentados. Este proyecto se está desarrollando junto con el neurólogo Dr. Maria Josep Martí y el Dr. Eduard Tolosa (Hospital Clínic) y los genetistas Dr. Mario Ezquerra y el Dr. Rubén Fernández-Santiago (IDIBAPS).
Referencias:
1. Martín-Flores N, Fernández-Santiago R, Antonelli F, Cerquera C, Moreno V, Martí MJ, Ezquerra M & Malagelada C. mTOR pathway-based discovery of genetic susceptibility to L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease patients. Mol Neurobiol, Mar;56(3): 2092-2100. doi: 10.1007/ s12035-018-1219-1. Epub 2018 Jul 10.
2. Fernández-Santiago R, Martín-Flores N, Antonelli F, Cerquera C, Moreno V, Bandres-Ciga S, Manduchi E, Tolosa E, Singleton AB, Moore JH. International Parkinson's Disease Genomics Consortium, Martí MJ, Ezquerra M, Malagelada C. SNCA and mTOR Pathway Single Nucleotide Polymorphisms Interact to Modulate the Age at Onset of Parkinson's Disease. Mov Disord. 2019 Sep;34(9): 1333-1344. doi: 10.1002/ mds.27770. Epub 2019 Jun 24.
- Título: ¿La proteína RTP801/REDD1 media la disfunción sináptica en procesos neurodegenerativos?
Investigador del equipo que participa en el proyecto: Cristina Malagelada Grau
Referencia del proyecto: SAF2017-88812-R
Investigador principal: Cristina Malagelada Grau
Entidad financiadora: MINECO. Durada: 01/01/2018-31/12/2020
Financiación recibida (en euros): 145.200.Estado del proyecto: concedit
- Título: Modulación de la plasticidad sináptica como estrategia terapéutica en la enfermedad de Huntington
Investigador del equipo que participa en el proyecto: Cristina Malagelada Grau
Referencia del proyecto: SAF2014-57160-R
Investigador principal: Jordi Alberch Vié y Cristina Malagelada Grau
Entidad financiadora: MINECO. Duración: 01/01/2015-31/12/2017
Financiación recibida (en euros): 270.000. Estado del proyecto: concedido
- Título: LRRK2 peripheral blood mononuclear cells and urine biosample collection
Investigador del equipo que participa en el proyecto: Cristina Malagelada Grau
Investigador principal: Dr. Maria Josep Martí y Dr. Eduard Tolosa
Entidad financiadora: Michael J. Fox Foundation. Duración: 01/01/2016-31/12/2018
Financiación recibida (en euros): 152.000 euros. Estado del proyecto: concedido
Título propiedad industrial registrada: Method for predicting early onset and severity of levodopa induced dyskinesia (LID) in subjects diagnosed of Parkinson disease (PD)
Tipo de propiedad industrial: Patente de invención
Inventores/autores/obtentores: Cristina Malagelada Grau; Núria Martín Flores; Maria Josep Martí Domènech; Rubén Fernández Santiago; Mario Ezquerra Trabalón
Entidad titular de derechos: Universitat de Barcelona
Nº de solicitud: EP17382248.7
Fecha de registro: 04/05/2017
Patente internacional no UE: Si
Título propiedad industrial registrada: Métodos para predecir síntomas extrapiramidales
Tipo de propiedad industrial: Patente de invención
Inventores/autores/obtentores: Mas, S.; Gassó, P.; Malagelada, C.; Lafuente, A.; Bernardo, M.
Entidad titular de derechos: Universitat de Barcelona
País de inscripción: España
Empresas: Universitat de Barcelona; IIBB/IDIBAPS/CSIC
- Nº de patente: EP13382027. Fecha de registro: 2013. Fecha de concesión: 2013
Patente española: Si
- Nº de solicitud: EP 13382027.4. Fecha de registro: 25/01/2013. Patente internacional no UE: Si
- Nº de solicitud: US14/763292. Fecha de registro: 24/07/2015. Patente internacional no UE: Si. Patente PCT: Si
- Nº de solicitud: EP14701206.6. País de prioridad: Países Miembros de la Convención Europea de Patentes. Fecha de prioridad: 25/08/2015.
Contrato de licencia de patente en exclusiva Universitat de Barcelona
Número de investigadores: 5, Mas, S.; Gassó, P.; Malagelada, C.; Lafuente, A.; Bernardo, M
Entidades participantes: Universitat de Barcelona
Entidades de financiación: AB-Biòtics, S.A. 08290 Cerdanyola del Vallès, España
Para más información sobre las publicaciones del IP del grupo pueden visitar el siguiente enlace:
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7185-436X
ResearcherID: http://www.researcherid.com/rid/A-6101-2012
Garrido A, Santamaría E, Fernández-Irigoyen J, Soto M, Simonet C, Fernández M, Obiang D, Tolosa E, Martí MJ, Padmanabhan S, Malagelada C, Ezquerra M, Fernández-Santiago R. Differential Phospho-Signatures in Blood Cells Identify LRRK2 G2019S Carriers in Parkinson's Disease. Mov Disord. 2022 Jan 20. doi: 10.1002/mds.28927. Online ahead of print. PMID: 35049090
Pérez-Sisqués L, Solana-Balaguer J, Campoy-Campos G, Martín-Flores N, Sancho-Balsells A, Vives-Isern M, Soler-Palazón F, Garcia-Forn M, Masana M, Alberch J, Pérez-Navarro E, Giralt A, Malagelada C. RTP801/REDD1 Is Involved in Neuroinflammation and Modulates Cognitive Dysfunction in Huntington's Disease. Biomolecules. 2021 Dec 27;12(1): 34. doi: 10.3390/ biom12010034.PMID: 35053183
Pérez-Sisqués L, Sancho-Balsells A, Solana-Balaguer J, Campoy-Campos G, Vives-Isern M, Soler-Palazón F, Anglada-Huguet M, López-Toledano MÁ, Mandelkow EM, Alberch J, Giralt A, Malagelada C. RTP801/REDD1 contributes to neuroinflammation severity and memory impairments in Alzheimer's disease. Cell Death Dis. 2021 Jun 15;12(6): 616. doi: 10.1038/ s41419-021-03899-y. PMID: 34131105
Fan Y, Nirujogi RS, Garrido A, Ruiz-Martínez J, Bergareche-Yarza A, Mondragón-Rezola E, Vinagre-Aragón A, Croitoru I, Gorostidi Pagola A, Paternain Markinez L, Alcalay R, Hickman RA, Düring J, Gomes S, Pratuseviciute N, Padmanabhan S, Valldeoriola F, Pérez Sisqués L, Malagelada C, Ximelis T, Molina Porcel L, Martí MJ, Tolosa E, Alessi DR, Sammler EM. R1441G but not G2019S mutation enhances LRRK2 mediated Rab10 phosphorylation in human peripheral blood neutrophils. Acta Neuropathol. 2021 Sep;142(3): 475-494. doi: 10.1007/ s00401- 021-02325-z. Epub 2021 Jun 14. PMID: 34125248
Pérez-Sisqués L, Martín-Flores N, Masana M, Solana-Balaguer J, Llobet A, Romaní-Aumedes J, Canal M, Campoy-Campos G, García-García E, Sánchez-Fernández N, Fernández-García S, Gilbert JP, Rodríguez MJ, Man HY, Feinstein E, Williamson DL, Soto D, Gasull X, Alberch J, Malagelada C. RTP801 regulates motor cortex synaptic transmission and learning. Exp Neurol. 2021 Aug;342:113755. doi: 10.1016/j.expneurol.2021.113755. Epub 2021 May 11. PMID: 33984337
Martín-Flores N, Pérez-Sisqués L, Creus-Muncunill J, Masana M, Ginés S, Alberch J, Pérez-Navarro E, Malagelada C. Synaptic RTP801 contributes to motor-learning dysfunction in Huntington's disease. Cell Death Dis. 2020 Jul 30;11(7):569. doi: 10.1038/s41419-020-02775-5. PMID: 32732871
Creus-Muncunill J, Badillos-Rodríguez R , Garcia-Forn M, Masana M, Garcia-Díaz Barriga G, Guisado-Corcoll A, Alberch J, Malagelada C, Delgado-García JM, Gruart A, Pérez-Navarro E. Increased translation as a novel pathogenic mechanism in Huntington's disease. Brain. 2019 Oct 1; 142(10):3158-3175. doi: 10.1093/ brain/awz230. PMID: 31365052
Fernández-Santiago R, Martín-Flores N, Antonelli F, Cerquera C, Moreno V, Bandres-Ciga S, Manduchi E, Tolosa E, Singleton AB, Moore JH; International Parkinson's Disease Genomics Consortium, Martí MJ, Ezquerra M, Malagelada C. SNCA and mTOR Pathway Single Nucleotide Polymorphisms Interact to Modulate the Age at Onset of Parkinson's Disease. Mov Disord. Sep;34(9): 1333-1344. doi: 10.1002/ mds.27770. Epub 2019 Jun 24. PMID: 31234232
Martín-Flores N, Fernández-Santiago R, Antonelli F, Cerquera C, Moreno V, Martí MJ, Ezquerra M, Malagelada C. MTOR Pathway-Based Discovery of Genetic Susceptibility to L-DOPA-Induced Dyskinesia in Parkinson's Disease Patients.Mol Neurobiol. 2019 Mar;56(3):2092-2100. doi: 10.1007/s12035-018-1219-1. Epub 2018 Jul 10.PMID: 29992529.
Creus-Muncunill J, Rué L, Alcalá-Vida R, Badillos-Rodríguez R, Romaní-Aumedes J, Marco S, Alberch J, Perez-Otaño I, Malagelada C, Pérez-Navarro E. Increased Levels of Rictor Prevent Mutant Huntingtin-Induced Neuronal Degeneration. Mol Neurobiol. 2018 Oct;55(10):7728-7742. doi: 10.1007/s12035-018-0956-5. Epub 2018 Feb 19. PMID: 29460266.
Saavedra A, Fernández-García S, Cases S, Puigdellívol M, Alcalá-Vida R, Martín-Flores N, Alberch J, Ginés S, Malagelada C, Pérez-Navarro E. Chelerythrine Promotes Ca(2+)-dependent calpain activation in neuronal cells in a PKC-independent manner. Biochim Biophys Acta. 2017 Apr;1861(4):922-935. doi: 10.1016/j.bbagen.2017.01.021. Epub 2017 Jan 24. PubMed PMID: 28130160.
Canal M, Martín-Flores N, Pérez-Sisqués L, Romaní-Aumedes J, Altas B, Man HY, Kawabe H, Alberch J, Malagelada C. Loss of NEDD4 contributes to RTP801 elevation and neuron toxicity: implications for Parkinson's disease. Oncotarget. 2016 Sep 13;7(37):58813-58831. doi: 10.18632/oncotarget.11020. PubMed PMID: 27494837; PubMed Central PMCID: PMC5312278.
Martín-Flores N, Romaní-Aumedes J, Rué L, Canal M, Sanders P, Straccia M, Allen ND, Alberch J, Canals JM, Pérez-Navarro E, Malagelada C. RTP801 Is Involved in Mutant Huntingtin-Induced Cell Death. Mol Neurobiol. 2016 Jul; 53(5):2857-2868. doi: 10.1007/s12035-015-9166-6. Epub 2015 Apr 16. PubMed PMID: 25876513.
Canal M, Romaní-Aumedes J, Martín-Flores N, Pérez-Fernández V, Malagelada C. RTP801/REDD1: a stress coping regulator that turns into a troublemaker in neurodegenerative disorders. Front Cell Neurosci. 2014 Oct 2;8:313. doi: 10.3389/fncel.2014.00313. eCollection 2014. Review. PubMed PMID: 25324725; PubMed Central PMCID: PMC4183088.
Romaní-Aumedes J, Canal M, Martín-Flores N, Sun X, Pérez-Fernández V, Wewering S, Fernández-Santiago R, Ezquerra M, Pont-Sunyer C, Lafuente A, Alberch J, Luebbert H, Tolosa E, Levy OA, Greene LA, Malagelada C. Parkin loss of function contributes to RTP801 elevation and neurodegeneration in Parkinson's disease. Cell Death Dis. 2014 Aug 7;5:e1364. Doi: 10.1038/cddis.2014.333. PubMed PMID: 25101677; PubMed Central PMCID: PMC4454308.
Sun X, Liu J, Crary JF, Malagelada C, Sulzer D, Greene LA, Levy OA. ATF4 protects against neuronal death in cellular Parkinson's disease models by maintaining levels of parkin. J Neurosci. 2013 Feb 6;33(6):2398-407. doi: 10.1523/ JNEUROSCI. 2292-12.2013. PubMed PMID: 23392669; PubMed Central PMCID: PMC3711618.
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