Notícies
Inici  >  Notícies > Identifiquen variants genètiques rares relacionades amb la transmissió de l’autisme...

Identifiquen variants genètiques rares relacionades amb la transmissió de l’autisme dels progenitors als fills

Delecions, duplicacions en tàndem, inversions i canvis estructurals complexos en gens són alguns dels canvis estructurals associats a la malaltia.

Delecions, duplicacions en tàndem, inversions i canvis estructurals complexos en gens són alguns dels canvis estructurals associats a la malaltia.

Bru Cormand, cap del Grup de Recerca de Neurogenètica a la Facultat de Biologia, i Roser Corominas, que ara és també professora lectora a la UB.

Bru Cormand, cap del Grup de Recerca de Neurogenètica a la Facultat de Biologia, i Roser Corominas, que ara és també professora lectora a la UB.

Els efectes de l’herència paterna/materna en el risc genètic de l’autisme són més complexes del que es pensava.

Els efectes de l’herència paterna/materna en el risc genètic de l’autisme són més complexes del que es pensava.

19/04/2018

Recerca

Un estudi internacional dut a terme amb 2.600 famílies revela l’impacte de les variants genètiques rares heretades en l’autisme, un trastorn poligènic i de difícil diagnòstic i tractament. La recerca, publicada a la revista Science, identifica diverses variants genètiques relacionades amb l’autisme que estan causades per delecions, duplicacions en tàndem, inversions, canvis estructurals complexos i diversos tipus d’elements genètics mòbils que perfilen un nou paisatge genètic per a l’espectre autista.

 

En l’estudi participen experts d’una trentena d’institucions d’arreu del món, entre els quals destaquen els experts Bru Cormand, investigador de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), de l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) i del Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER); Claudio Toma, de la Facultat de Biologia de la UB; Roser Corominas, de la Universitat Pompeu Fabra, del CIBERER i de l’IMIM; Isabel Rueda, de l’Hospital Universitari Sant Joan de Déu; Amaia Hervás i Silvina Guijarro, de l’Hospital Universitari MútuaTerrassa, i M. Jesús Arranz, directora del laboratori de recerca de la Fundació Docència i Recerca MútuaTerrassa.

En la nova recerca, dirigida per l’expert Jonathan Sebat (Universitat de Califòrnia - San Diego, Estats Units) i que representa tot un pas endavant per conèixer el complex mapa genètic i molecular de l’autisme, també hi participa Craig Venter, un referent internacional en el desxiframent del genoma humà.

Què ens diu la genètica sobre l’origen de l’autisme?


Segons l’Organització Mundial de la Salut, un de cada 160 nens pateix un trastorn de l’espectre autista (TEA), una patologia multifactorial que altera les habilitats comunicatives, el comportament social i el llenguatge. Els afectats necessiten una assistència integrada amb la col·laboració dels sectors mèdic, educatiu, i social. La gran diversitat clínica i etiològica associades a les patologies del TEA —amb un grau diferent d’afectació en cada cas— complica la definició de criteris diagnòstics i de pràctiques clíniques i assistencials.

Les causes de l’autisme encara són força desconegudes. No obstant això, els avenços en genòmica i biologia molecular indiquen que té una base genètica complexa. Un diagnòstic a temps és decisiu per iniciar intervencions psicosocials des de l’inici de la infància i potenciar el progrés i el benestar de les persones afectades.

Variants rares en una malaltia complexa de base poligènica

Segons explica l’investigador Bru Cormand, cap del Grup de Recerca de Neurogenètica a la Facultat de Biologia de la UB, «el nou treball es desmarca de la recerca feta sobre la genètica de l’autisme prèviament perquè explora l’impacte de les variants genètiques rares heretades en l’autisme, quan la majoria de treballs anteriors investiguen les variants rares de novo, és a dir, mutacions que apareixen durant la formació dels gàmetes però no estan presents en els progenitors».

I encara hi ha una altra diferència amb estudis precedents: «El treball se centra en les alteracions estructurals, és a dir, els canvis de segments llargs d’ADN —delecions, duplicacions, insercions o inversions—, mentre que anteriorment la recerca analitzava sobretot canvis d’un únic nucleòtid», remarca Cormand. Aquest tipus de variants genètiques són especialment rellevants pel seu impacte potencial sobre la regulació de l’expressió gènica. Segons l’expert, «hi ha estudis amb un nombre més elevat de pacients però el nou treball aborda una perspectiva innovadora de la genètica de l’autisme que ha exigit un esforç enorme d’anàlisi bioinformàtica de dades».
   
En l’estudi participen unes 1.000 famílies, amb més de 3.000 individus entre afectats, germans sans i progenitors, i unes 2.000 més en l’estudi de rèplica. Una tercera part de les famílies de l’estudi inicial hi participen per primer cop i provenen de la mostra clínica REACH, que inclou afectats de l’Hospital Universitari MútuaTerrassa, l’Hospital Universitari Sant Joan de Déu i centres clínics de Califòrnia. Els altres participants formen part de la plataforma The Simons Simplex Collection (SSC), una iniciativa de la Fundació Iniciativa de Recerca sobre Autisme (SFARI), creada als Estats Units per impulsar la recerca sobre la genètica associada a l’autisme.

El genoma humà: a la recerca del paisatge genètic de l’espectre autista

En l’estudi, l’ús de la tècnica de seqüenciació del genoma sencer (whole-genome sequencing, WGS) ha permès d’identificar variants estructurals que no eren detectables per altres tècniques —bioxips CGH/SNP  o seqüenciació de l’exoma (whole-exome sequencing, WES)— per les seves reduïdes dimensions o pel fet de localitzar-se en regions no codificants.

Una de les contribucions més significatives del treball és la classificació de regions funcionals rellevants en el genoma segons la seva intolerància a presentar variants estructurals. En els pacients, en concret, s’han estudiat regions implicades en la regulació de l’expressió gènica (inicis de transcripció, 3’-UTR i promotors de cervell fetal) en gens que són intolerants a les variants estructurals (i que per tant, quan en tenen, les conseqüències són molt adverses).
 
En paraules de la investigadora Roser Corominas (UPF-CIBERER-IMIM), «un  dels principals reptes de la tècnica WGS és la interpretació de les variants identificades. Amb el WGS, tenim la capacitat de seqüenciar tot el genoma però l’impacte funcional de la majoria de les alteracions identificades fins ara encara és força desconegut. Per resoldre aquestes incerteses, són imprescindibles eines bioinformàtiques sofisticades —algunes de les quals s’utilitzen en aquest estudi— i anàlisis funcionals a gran escala».

Segons els experts, si s’exclouen les variants estructurals patogèniques conegudes —que representen l’1,9 % dels casos de TEA—, l’estudi revela que les variants estructurals identificades contribueixen a l’11 % dels casos, una xifra important. D’aquestes, la meitat són mutacions de novo que afecten gens concrets, i l’altra meitat són mutacions heretades que alteren elements reguladors o gens. Si a aquestes xifres hi sumem les mutacions puntuals rares i les variacions freqüents ja conegudes, estem cada cop més a prop de perfilar el paisatge genètic complet de l’espectre autista, tot i que encara queda força camí per recórrer.

Herència materna o paterna? Un trencaclosques complex

L’estudi revela que hi ha una major transmissió paterna de variants estructurals en regions reguladores de l’expressió gènica que no toleren variacions. Aquest resultat —un dels més inesperats de l’estudi— va en sentit contrari al que es coneixia sobre la transmissió de mutacions que originen proteïnes truncades, un procés associat a la predominància materna. La idea general que el risc genètic transmès provindria predominantment de les mares es basa en la seva menor vulnerabilitat al trastorn. Segons el nou estudi, els efectes de l’herència paterna/materna en el risc genètic de l’autisme són més complexes del que es pensava.

Avenços en la recerca biomèdica per trobar dianes terapèutiques


En opinió de les doctores Amaia Hervás, coordinadora dels equips clínics de l’àrea de Barcelona de l’estudi, i M. Jesús Arranz, coordinadora dels treballs genètics de MútuaTerrassa, «els resultats d’aquest estudi ajuden a entendre millor els mecanismes genètics que contribueixen a l’aparició de l’autisme hereditari i que facilitaran el desenvolupament futur d’eines de tractament farmacològic».

L’esforç per definir amb més precisió els components del paisatge genètic de l’autisme ha donat lloc a un llistat de gens que estan alterats en els pacients. Les noves descobertes, que donen pistes sobre les grans funcions del cervell que estan alterades, també revelen quins són els elements del genoma que podrien ser dianes per desenvolupar futures teràpies per als pacients. Tal com indiquen els autors, «la recerca revela que moltes de les alteracions detectades en els pacients tenen un impacte sobre elements que regulen l’expressió de gens. Tot i que encara s’està lluny de les aplicacions terapèutiques, això podria obrir futures opcions per obtenir millores clíniques en els pacients si som capaços de modular —és a dir, augmentar o disminuir— l’expressió de determinats gens». 

 

Comparteix-la a:
| Més |
  • Segueix-nos:
  • botó per accedir al facebook de la universitat de barcelona
  • botó per accedir al twitter de la universitat de barcelona
  • botó per accedir a l'instagram de la Universitat de Barcelona
  • botó per accedir al linkedin de la Universitat de Barcelona
  • botó per accedir al youtube de la universitat de barcelona
  • botó per accedir al google+ de la universitat de barcelona
  • ??? peu.flickr.alt ???
Membre de la Reconeixement internacional de l'excel·lència HR Excellence in Research logo del ∞ - League of European Research Universities logo del bkc - campus excel·lència logo del health universitat de barcelona campus

© Universitat de Barcelona