Identifiquen el primer pacient afectat per una mutació en la família gènica SLC28 de transportadors de nucleòsids

El nou treball, publicat a la revista BBA Molecular Basis of Disease, està dirigit pel catedràtic Marçal Pastor-Anglada, de la Facultat de Biologia i l'Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB), l'IRSJD i el CIBEREHD, i el professor André B. P. van Kuilenburg, del Laboratori de Malalties Genètiques Metabòliques (LGMD) de la Universitat d'Amsterdam.

L'article té com a primeres signants Sandra Pérez-Torras i Aida Mata-Ventosa (UB-IBUB-IRSJD-CIBERHED), i també hi participen Albert Viel-Oliva (UB-IBUB-IRSJD-CIBERHED), Axel Bidon-Chanal (Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació i Campus de l'Alimentació de Torribera de la UB, IBUB i IQTCUB), i altres experts de la Universitat de la Colúmbia Britànica i la Universitat de Calgary (Canadà).

Nucleòsids: biomolècules essencials per a la vida

Els nucleòsids són biomolècules formades per una base nitrogenada (adenina, guanina, citosina, timina o uracil) unida a un sucre (pentosa). Essencials en múltiples processos biològics (síntesi d'àcids nucleics, metabolisme energètic, etc.), aquestes biomolècules poden ser sintetitzades per la cèl·lula —síntesi de novo— o bé es poden captar del medi extracel·lular mitjançant unes proteïnes de membrana: els transportadors de nucleòsids, que s'agrupen en dues famílies gèniques, la SLC28 i la SLC29.

En concret, els transportadors de nucleòsids de la família SLC28 són proteïnes amb una alta selectivitat i especificitat de substrat (és a dir, de les biomolècules que transporten). En general, estan implicats en el control dels processos cel·lulars per recuperar i reutilitzar els nucleòsids en forma de nucleòtids (nucleòsids units a un àcid fosfòric) per a la síntesi dels àcids nucleics.

Primera mutació descrita en la família gènica SLC28

La família gènica SLC28 inclou tres gens codificants de les proteïnes hCNT1, hCNT2 i hCNT3, que són transportadors concentratius de nucleòsids (CNT, concentrative nucleoside transporters). El nou estudi identifica per primer cop mutacions en el gen SLC28A1 —impulsor de la síntesi de la proteïna hCNT1— que causen una deficiència funcional: la primera disfunció genètica descrita en la família gènica SLC28.

La proteïna hCNT1 és un transportador específic per a nucleòsids de pirimidina «amb diferents funcions fisiològiques, algunes de les quals encara no són ben conegudes», explica el catedràtic Marçal Pastor-Anglada, que és membre de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) i del Centre d'Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Hepàtiques i Digestives (CIBEREHD).

«En el ronyó —continua Pastor-Anglada—, la proteïna hCNT1 facilita la recaptació tubular de pirimidines, uns compostos dʼon deriven les bases nitrogenades dels àcids nucleics. Aquest fet explicaria que el pacient afectat per la mutació presenti alteracions bioquímiques molt particulars com la pirimidinúria, un trastorn del metabolisme de les pirimidines que causa una major excreció dels nucleòsids uridina i citidina per l'orina».

Transportadors de nucleòsids: a la recerca de noves mutacions

Dins de les famílies gèniques de transportadors de membrana, fins ara només s'han descrit mutacions que s'associen amb patologies en humans en el gen SLC29A3. Aquest gen codifica la síntesi de la proteïna hENT3, un transportador equilibratiu de nucleòsids (ENT, equilibrative nucleoside transporters) relacionat amb diverses patologies minoritàries.

Segons treballs previs, la síndrome H, la hipertricosi pigmentària, la diabetis mellitus dependent d'insulina no autoimmunitària, la malaltia de Rosai-Dorfman i la histiocitosi de Faisalabad són algunes de les patologies associades a mutacions del gen SLC29A3 que afecten la proteïna hENT3. En aquest context, l'equip dirigit per Marçal Pastor Anglada també va participar en el diagnòstic dels primers pacients a tot l'Estat afectats per la síndrome H, una malaltia rara de base genètica (Biochemical and Biophysical Research Communications, 2012).

En l'actualitat, s'han descrit 34 disfuncions clíniques en humans que afecten de manera directa o indirecta el metabolisme de nucleòsids. «Encara que són patologies minoritàries, tot indica que el nombre total de gens implicats és rellevant», detalla Pastor-Anglada, que és director de l'IBUB i del Grup de Recerca Consolidat de Farmacologia Molecular i Teràpies Experimentals (MPET) de la UB.

De la recerca bàsica al disseny de futures teràpies

Alguns transportadors de nucleòsids també poden ser la via d'entrada a la cèl·lula d'altres molècules (fàrmacs contra tumors i malalties víriques o inflamatòries). Per això, aquestes molècules també podrien ser l'eix de noves aproximacions terapèutiques per inhibir el desenvolupament i la proliferació de cèl·lules tumorals. Les fluoropirimidines, per exemple, són el grup de fàrmacs antitumorals captats de manera preferent per la proteïna hCNT1, una molècula amb una expressió alterada en alguns tumors. Per això, aquesta proteïna i altres transportadors de nucleòsids podrien ser considerades dianes i possibles biomarcadors en la lluita contra els processos neoplàsics.

Per bé que les rutes metabòliques de síntesi de novo i de recuperació cel·lular relacionades amb els nucleòsids es coneixen des de fa temps, encara hi ha moltes incògnites sobre com es regulen i com interaccionen entre si. Conèixer les xarxes gèniques i proteiques que participen en la modulació de les vies, i de manera més precisa, determinar el paper dels transportadors de nucleòsids en les vies de recuperació cel·lular són alguns dels reptes que cal abordar en futures recerques.

«En aquest àmbit del coneixement, el marge d'intervenció terapèutica encara és molt baix. En el grup de malalties en què estan afectades les vies de recuperació de nucleòsids —algunes d'elles agrupades sota la síndrome de depleció de l'ADN mitocondrial—, es plantegen teràpies de restitució dels nivells de nucleòtids. Ara bé, es tracta d'iniciatives que encara estan en fase experimental i només han començat a arribar a la fase clínica en teràpies pal·liatives», conclou Marçal Pastor-Anglada.