Notícies
Inici  >  Notícies > Dissenyen un nova família de molècules amb gran afinitat per unir-se a receptors...

Dissenyen un nova família de molècules amb gran afinitat per unir-se a receptors alterats en malalties neurodegeneratives

D'esquerra a dreta, Mercè Pallàs i M. Carmen Escolano (primera fila) i Cristian Griñán, Sergio Arévalo i Andrea Bagán (segona fila).

D'esquerra a dreta, Mercè Pallàs i M. Carmen Escolano (primera fila) i Cristian Griñán, Sergio Arévalo i Andrea Bagán (segona fila).

El nou article presenta una nova família estructural de molècules (α-iminofosfonats bicíclics) que obren noves possibilitats estructurals més enllà de les que oferien els lligands clàssics fins ara coneguts.

El nou article presenta una nova família estructural de molècules (α-iminofosfonats bicíclics) que obren noves possibilitats estructurals més enllà de les que oferien els lligands clàssics fins ara coneguts.

03/04/2020

Recerca

Un article publicat a la revista Journal of Medicinal Chemistry presenta una nova família de molècules amb una gran afinitat per unir-se als receptors imidazòlics I2, que es troben alterats en el cervell de pacients afectats per malalties neurodegeneratives com ara l’Alzheimer, el Parkinson o el Huntington. Segons l’estudi, de caràcter preclínic, la unió d’aquests lligands específics als receptors I2 millora les capacitats cognitives i alguns biomarcadors que són indicadors de processos de neurodegeneració cerebral en models murins.

 

El nou treball està coordinat per la professora M. Carmen Escolano, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació, i hi participen Mercè Pallàs (UBNeuro), Javier Luque (IBUB-IQTCUB) i Pilar Pérez-Lozano (Unitat de Tecnologia Farmacèutica), entre altres experts de la mateixa Facultat.

També han col·laborat en la recerca Julia García-Fuster i Jesús A. García-Fuster (UIB), Belén Pérez (UAB), Elies Molins (Institut de Ciència de Materials de Barcelona, ICMAB-CSIC), Luis F. Callado (UPV), i altres experts de la Universitat de Santiago de Compostel·la, la Universitat de Belgrad (Sèrbia) i la Universitat de Lovaina (Bèlgica).

Receptors imidazòlics I2: a la recerca de noves dianes terapèutiques

Els receptors imidazòlics I2 es localitzen en diferents òrgans. S’ha demostrat que lligands selectius d’aquests receptors participen en múltiples processos fisiològics (analgèsia, inflamació, desordres del sistema nerviós, etc.). Estan distribuïts en el cervell i en el cas de pacients afectats per processos neurodegeneratius, o amb gliomes o alguns desordres mentals, es presenten alterats. Per aquest motiu, es poden proposar com a potencials dianes farmacològiques en la lluita contra les malalties neurodegeneratives.

Tot i el seu paper decisiu en la fisiologia cel·lular, encara no s’ha descrit l’estructura dels receptors d’aquesta família per poder-ne fer la caracterització farmacològica.

«Es necessiten noves dianes terapèutiques per afrontar la teràpia de malalties que actualment són una necessitat mèdica no coberta. La descoberta d’un receptor o marcador pot donar pas al desplegament de molta tecnologia terapèutica i esdevenir finalment un progrés important», detalla la professora M. Carmen Escolano.


Nous lligands amb gran afinitat per als receptors imidazòlics I2

El nou article presenta una nova família estructural de molècules (α-iminofosfonats bicíclics) amb una elevada afinitat i selectivitat davant els receptors imidazòlics I2. Aquestes molècules de perfil innovador no estan relacionades estructuralment amb cap dels lligands estàndards emprats per a la caracterització farmacològica d’aquests receptors, i obren noves possibilitats estructurals més enllà de les que oferien els lligands clàssics fins ara coneguts.

Mitjançant una única etapa de síntesi diastereoselectiva, l’equip ha elaborat una varietat de membres de la família de lligands dels receptors imidazòlics I2 amb diversos components que ajudaran a perfilar la relació estructura-activitat i a determinar les característiques estructurals determinants per poder obtenir la millor afinitat lligand-receptor.

En concret, les molècules sintetitzades contenen un èster fosfònic —un grup funcional original— que està integrat en un sistema α-iminofosfonat que no està gaire explotat com a grup funcional d’interès en el camp de la química mèdica.

Amb una perspectiva innovadora, els estudis d’afinitat del nou treball s’han dut a terme amb tècniques de desplaçament competitiu de lligands radioactius en mostres de cervell humà. També s’han fet servir diferents espècies animals (humà, rata, ratolí) per fer estudis comparatius d’afinitat entre els nous compostos i els lligands considerats estàndards segons la literatura científica.


Millora cognitiva en comportament i en biomarcadors de la neurodegeneració

En estudis anteriors, l’equip investigador havia descrit per primer cop la millora cognitiva d’un model murí de neurodegeneració (Neurotherapeutics, 2019) produïda per nous lligands I2 que havien sintetitzat aquests experts (ACS Chemical Neurosciences, 2017).

El nou article constata que la unió específica entre una molècula representativa de la nova família de lligands i els receptors imidazòlics I2 produeix una millora de marcadors proteics associats a processos neuroprotectors en els models animals tractats. En paral·lel, també s’observa una millora cognitiva en els estudis de comportament i en paràmetres relacionats amb neuroinflamació i estrès oxidatiu en el cas del model 5xFAD (un model murí d’Alzheimer familiar).


Un projecte multidisciplinari amb una patent en neurociències

Cal recordar que aquesta línia de treball de caràcter multidisciplinari, desplegat en el marc d’un projecte CaixaImpuls, també va donar lloc a la patent WO 2019/121853, que s’està projectant a diferents escenaris amb el suport de la Fundació Bosch i Gimpera (FBG).

Amb aquests referents, els experts continuen el treball investigador per descriure els processos farmacocinètics desencadenats a partir de l’administració del lligand representatiu en els animals model per poder definir els metabòlits participants i perfilar la dosi terapèutica més indicada. Entre altres objectius, també volen descriure els processos que es deriven de la interacció del nou compost molecular amb els receptors (proteòmica, vies de senyalització, etc.).


Article de referència:

Abás, S.; Rodríguez-Arévalo, S.; Bagán, A.; Griñán-Ferré, C.; Vasilopoulou, F.; Brocos-Mosquera, I.; Muguruza, C.; Pérez, B.; Molins, E.; Luque, F. J.; Pérez-Lozano, P.; Jonghe, S.; Daelemans, D.; Naesens, L.; Brea, J.; Loza, M. I.; Hernández-Hernández, E.; García-Sevilla, J. A.; García-Fuster, M. J.; Radan, M.; Djikic, T.; Nikolic, K.; Pallàs, M.; Callado, L. F.; Escolano, M. C. «Bicyclic α‑iminophosphonates as high affinity imidazoline I2 receptor ligands for Alzheimer’s disease». Journal of Medicinal Chemistry, març de 2020. Doi: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b02080

 

Comparteix-la a:
| Més |
  • Segueix-nos:
  • botó per accedir al facebook de la universitat de barcelona
  • botó per accedir al twitter de la universitat de barcelona
  • botó per accedir a l'instagram de la Universitat de Barcelona
  • botó per accedir al linkedin de la Universitat de Barcelona
  • botó per accedir al youtube de la universitat de barcelona
  • botó per accedir al google+ de la universitat de barcelona
  • ??? peu.flickr.alt ???
Membre de la Reconeixement internacional de l'excel·lència HR Excellence in Research logo del ∞ - League of European Research Universities logo del bkc - campus excel·lència logo del health universitat de barcelona campus

© Universitat de Barcelona