Descrit un mecanisme que inhibeix lʼactivitat immunosupressora dels macròfags associats a tumors
Les cèl·lules tumorals són capaces dʼevadir lʼatac del sistema immunitari a través de múltiples mecanismes. Per exemple, poden secretar factors que transformen els macròfags —cèl·lules del sistema immunitari— en agents de doble acció que contribuiran al progrés del tumor i el protegiran de les defenses immunitàries: es converteixen, aleshores, en els anomenats macròfags associats a tumors (TAM, en les seves sigles en anglès).
Les cèl·lules tumorals són capaces dʼevadir lʼatac del sistema immunitari a través de múltiples mecanismes. Per exemple, poden secretar factors que transformen els macròfags —cèl·lules del sistema immunitari— en agents de doble acció que contribuiran al progrés del tumor i el protegiran de les defenses immunitàries: es converteixen, aleshores, en els anomenats macròfags associats a tumors (TAM, en les seves sigles en anglès).
Un article publicat a la revista Cancer Research descriu un nou mecanisme molecular que contraresta lʼacció immunosupressora que exerceixen aquests macròfags per potenciar el creixement tumoral, i aporta coneixements de potencial interès per dissenyar futures opcions terapèutiques contra el càncer. El nou treball, de caràcter preclínic, està dirigit per la professora Annabel Valledor, de la Facultat de Biologia i de lʼInstitut de Biomedicina de la UB (IBUB).
També hi han participat investigadors de la Facultat de Farmàcia i Ciències de lʼAlimentació de la UB, lʼInstitut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, lʼInstitut dʼInvestigació Biomèdica Sant Pau, la Universitat de Las Palmas de Gran Canària, lʼUniversity College de Londres, i la Universitat Lliure de Brussel·les, entre altres.
Macròfags que potencien el creixement tumoral
Els macròfags són cèl·lules del sistema immunitari que despleguen múltiples funcions (matar patògens invasors, eliminar cèl·lules o teixits danyats, etc.). No obstant això, en el microambient tumoral, els macròfags associats a tumors poden esdevenir un enemic per als pacients de càncer. Per això, un camp dʼestudi de gran projecció en biomedicina actualment és el que té per objecte descobrir estratègies que desactivin els TAM i ajudin, així, el sistema immunitari a combatre els tumors i millorar lʼefecte de la teràpia anticancerígena.
Lʼarticle publicat a la revista Cancer Research descriu com lʼacció dʼun compost conegut com a TO901317 limita la capacitat dels TAM de protegir el tumor en animals de laboratori. Segons els resultats, el compost TO901317 és capaç dʼinhibir la síntesi de molècules que serveixen per atreure els limfòcits T reguladors (Treg) cap al tumor.
«En una persona sana, la funció més important dels Treg és mantenir lʼequilibri del sistema immunitari i evitar respostes no desitjades contra el propi cos. Ara bé, en un tumor, els Treg frenen lʼactivitat antitumoral dʼaltres tipus de limfòcits. De fet, diversos estudis indiquen que un elevat nombre de T reguladors en el microambient tumoral és indicatiu dʼuna pitjor prognosi», explica la professora Annabel Valledor, del Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia i de lʼIBUB.
Efectes antitumorals de lʼactivació del factor LXR
En concret, el compost TO901317 actua sobre el receptor X hepàtic (LXR), un factor de transcripció de la família dels receptors nuclears que regula lʼexpressió de gens amb un paper clau en lʼactivitat dels macròfags i en el metabolisme.
Tal com detalla lʼarticle, lʼactivació de la proteïna LXR per lʼagonista TO901317 inhibeix lʼexpressió del factor de transcripció IRF4 en els macròfags. En concret, aquest factor IRF4 és necessari perquè les quimiocines Ccl17 i Ccl22 sʼexpressin en resposta a senyals com ara la interleucina IL-4 o el factor GM-CSF. Com a conseqüència, lʼacció del compost TO901317 inhibeix la producció de les quimiocines Ccl17 i Ccl22, les quals són importants per al reclutament de limfòcits T reguladors cap al microambient tumoral.
«Un cop activat el factor LXR, els macròfags associats a tumors experimenten canvis importants en el seu perfil dʼexpressió de gens i, en conseqüència, disminueix la seva capacitat de produir molècules amb una funció immunosupressora en el microambient tumoral», remarca lʼinvestigador Joan Font-Díaz (Facultat de Biologia-IBUB).
Aquesta acció es correlaciona amb una disminució del nombre de Treg dins del tumor i una frenada del creixement tumoral, conclouen els autors de lʼestudi.
Article de referència:
Carbó, J. M.; León, T. E.; Font-Díaz, J.; De la Rosa, J. V.; Castrillo, A.; Picard, F. R.; Staudenraus, D.; Huber, M.; Cedó, L.; Escolà-Gil, J. C.; Campos, L.; Bakiri, L.; Wagner, E. F.; Caelles, C.; Stratmann, T.; Van Ginderachter, J. A.; Valledor, A. F. «Pharmacological activation of LXR alters the expression profile of tumor-associated macrophages and the abundance of regulatory T cells in the tumor microenvironment». Cancer Research, desembre de 2020. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3360