Un estudi a ʻNatureʼ conclou que la immunoteràpia és menys eficaç en el càncer de fetge dʼorigen no víric

Lʼestudi, que es publica avui a la revista Nature, lʼha coordinat Josep M. Llovet, catedràtic de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i professor ICREA de lʼIDIBAPS, on dirigeix el Grup de Recerca Translacional en Oncologia Hepàtica. Llovet és també director del Programa de Càncer de Fetge de lʼEscola de Medicina Icahn de Mount Sinai (Nova York). Per dur a terme aquest estudi, ha comptat amb la col·laboració de Roser Pinyol, Carla Montironi i Florian Castet, membres del seu grup a lʼIDIBAPS.

Les causes del carcinoma hepatocel·lular

El càncer de fetge és el sisè tumor més freqüent al món i la quarta causa més habitual de mortalitat per càncer. Sʼestima que la incidència lʼany 2025 superarà el milió de casos nous al món. El carcinoma hepatocel·lular (HCC) és el tipus més freqüent de càncer de fetge. Pot tenir un origen víric, per infecció amb el virus de lʼhepatitis B o C, o no víric, per consum excessiu dʼalcohol, o com a conseqüència dʼun fetge gras provocat per obesitat o diabetis, que es coneix com a esteatosi hepàtica no alcohòlica). El fetge gras té actualment una prevalença poblacional del 25 % al món, i ja provoca prop del 20 % dels casos dʼHCC a Europa i els Estats Units. Pel que fa als tractaments, per a lʼHCC en fase inicial i intermèdia hi ha tractaments quirúrgics (resecció i trasplantament hepàtic) o locoregionals (radiofreqüència i quimioembolització).

Tanmateix, actualment prop de la meitat dels pacients amb aquest càncer rebran tractaments farmacològics, amb teràpies moleculars o amb immunoteràpia. La immunoteràpia pot aportar beneficis clínics en les fases avançades de la malaltia, «tal com demostra un estudi publicat el 2020 sobre la millora de la supervivència en pacients amb HCC avançat tractats amb una combinació de dos anticossos monoclonals (bevacizumab i atezolizumab)», explica Josep M. Llovet.

Però lʼeficàcia de la immunoteràpia es pot veure afectada per la causa del tumor (tant si és vírica, per alcohol o per fetge gras), ja que lʼetiologia condicionarà el tipus de resposta immunitària. «Necessitem biomarcadors que es correlacionin amb la resposta al tractament i que ens permetin classificar els pacients que seʼn poden beneficiar», afirma Llovet.

Davant lʼaugment de la incidència entre la població de lʼesteatosi hepàtica no alcohòlica, que afecta més de 200 milions de persones a tot el món, i el risc que suposa dʼaparició de lʼHCC, els investigadors van avaluar els efectes de la immunoteràpia en aquest context. En concret, van estudiar lʼacció dʼinhibidors de PD-1/PD-L1, i com afecta la progressió del tumor tant en models animals com en pacients.

Absència de resposta a la immunoteràpia en models animals

El primer que es va observar és que en models animals dʼesteatosi hepàtica no alcohòlica hi ha una acumulació dʼun tipus especial de cèl·lules T (CD8+PD1+) que són disfuncionals. Aquest tipus de cèl·lules T són incapaces dʼeliminar les cèl·lules canceroses i tampoc activen la resposta antitumoral amb el tractament amb immunoteràpia.

Així, la immunoteràpia amb inhibidors PD-1/PD-L1 dirigida a restaurar la funció dʼaquestes cèl·lules no provoca la regressió del tumor en el context de fetge gras, sinó que no hi té cap impacte i provoca lʼacumulació dʼaquests limfòcits disfuncionals. «Dʼaltra banda, hem vist que lʼeliminació dʼaquests limfòcits disfuncionals en models animals atura la formació de tumors», assenyala Josep M. Llovet.

La importància de conèixer lʼorigen del tumor per a lʼús de la immunoteràpia

Després dʼavaluar-ne lʼefecte en models animals, els investigadors van analitzar tres assaigs clínics en fase III amb més de 1.650 pacients amb càncer de fetge avançat tractats amb immunoteràpia (nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab amb bevacizumab) i en van estudiar la resposta segons la malaltia hepàtica originària del tumor. De lʼanàlisi es desprèn que aquestes immunoteràpies són eficaces en lʼHCC dʼetiologia vírica (virus de lʼhepatitis B i C), però que en canvi no augmenten la supervivència en pacients amb HCC dʼetiologia no vírica.

Aquesta troballa té unes implicacions, tant clíniques —en el maneig dels pacients amb HCC amb aquestes etiologies— com des dʼun punt de vista de recerca: «A curt termini sʼhaurà de considerar amb més precaució lʼús dʼimmunoteràpia en pacients amb HCC dʼetiologies no víriques, i considerar alternatives terapèutiques ja aprovades (inhibidors tirosina-cinasa). Així mateix, sʼhauran de dissenyar assaigs clínics que avaluïn noves combinacions terapèutiques per a pacients amb HCC dʼetiologia no vírica. De fet, el coneixement experimental obtingut en aquest estudi proporciona el fonament per dissenyar tractaments combinats que superin les limitacions actuals i millorin la supervivència dʼaquests pacients», conclou Josep M. Llovet.

Referència de lʼestudi:

Dominik Pfiste, Nicolás Gonzalo Núñez, Roser Pinyol, et al. «NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC». Nature, març de 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0