Descrito un mecanismo que inhibe la actividad inmunosupresora de los macrófagos asociados a tumores
Las células tumorales son capaces de evadir el ataque del sistema inmunitario a través de múltiples mecanismos. Por ejemplo, pueden secretar factores que transforman los macrófagos —células del sistema inmunitario— en agentes de doble acción que contribuirán al progreso del tumor y lo protegerán de las defensas inmunitarias: se convierten, entonces, en macrófagos asociados a tumores (TAM, por sus siglas en inglés).
Las células tumorales son capaces de evadir el ataque del sistema inmunitario a través de múltiples mecanismos. Por ejemplo, pueden secretar factores que transforman los macrófagos —células del sistema inmunitario— en agentes de doble acción que contribuirán al progreso del tumor y lo protegerán de las defensas inmunitarias: se convierten, entonces, en macrófagos asociados a tumores (TAM, por sus siglas en inglés).
Un artículo publicado en la revista Cancer Research describe un nuevo mecanismo molecular que contrarresta la acción inmunosupresora ejercida por estos macrófagos para potenciar el crecimiento tumoral, y aporta conocimientos de potencial interés para diseñar futuras opciones terapéuticas contra el cáncer. El nuevo trabajo, de carácter preclínico, está dirigido por la profesora Annabel Valledor, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB).
También han participado en la investigación expertos de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la UB, el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, el Instituto de Investigación Biomédica Sant Pau, la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, el University College de Londres y la Universidad Libre de Bruselas, entre otros.
Macrófagos que potencian el crecimiento tumoral
Los macrófagos son células del sistema inmunitario que desarrollan múltiples funciones (matar patógenos invasores, eliminar células o tejidos dañados, etc.). Sin embargo, en el microambiente tumoral, los macrófagos asociados a tumores pueden convertirse en un enemigo para los pacientes de cáncer. Por ello, un campo de estudio de gran proyección en biomedicina actualmente es el que tiene por objeto descubrir estrategias que desactiven los TAM y ayuden así al sistema inmunitario a combatir los tumores y mejorar el efecto de la terapia anticancerígena.
El artículo publicado en la revista Cancer Research describe cómo la acción de un compuesto conocido como TO901317 limita la capacidad de los TAM de proteger el tumor en animales de laboratorio. Según los resultados, el compuesto TO901317 es capaz de inhibir la síntesis de moléculas que sirven para atraer linfocitos T reguladores (Treg) hacia el tumor.
«En una persona sana, la función más importante de los Treg es mantener el equilibrio del sistema inmunitario y evitar respuestas no deseadas contra el propio cuerpo. Ahora bien, en un tumor, los Treg frenan la actividad antitumoral de otros tipos de linfocitos. De hecho, varios estudios indican que un elevado número de T reguladores en el microambiente tumoral es indicativo de peor prognosis», explica la profesora Annabel Valledor, del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología y del IBUB.
En concreto, el compuesto TO901317 actúa sobre el receptor X hepático (LXR), un factor de transcripción de la familia de los receptores nucleares que regula la expresión de genes con un papel clave en la actividad de los macrófagos y en el metabolismo.
Tal como detalla el artículo, la activación de la proteína LXR por el agonista TO901317 inhibe la expresión del factor de transcripción IRF4 en los macrófagos. En concreto, este factor IRF4 es necesario para que las quimiocinas Ccl17 y Ccl22 se expresen en respuesta a señales como la interleucina IL-4 o el factor GM-CSF. Como consecuencia, la acción del compuesto TO901317 inhibe la producción de las quimiocinas Ccl17 y Ccl22, que son importantes para el reclutamiento de linfocitos T reguladores hacia el microambiente tumoral.
«Una vez activado el factor LXR, los macrófagos asociados a tumores experimentan cambios importantes en su perfil de expresión de genes y, en consecuencia, disminuye su capacidad de producir moléculas con una función inmunosupresora en el microambiente tumoral», remarca el investigador Joan Font-Díaz, de la Facultad de Biología y del IBUB.
Esta acción se correlaciona con una disminución del número de Treg dentro del tumor y un frenazo del crecimiento tumoral, concluyen los autores del estudio.
Artículo de referencia:
Carbó, J. M.; León, T. E.; Font-Díaz, J.; De la Rosa, J. V.; Castrillo, A.; Picard, F. R.; Staudenraus, D.; Huber, M.; Cedó, L.; Escolà-Gil, J. C.; Campos, L.; Bakiri, L.; Wagner, E. F.; Caelles, C.; Stratmann, T.; Van Ginderachter, J. A.; Valledor, A. F. «Pharmacological activation of LXR alters the expression profile of tumor-associated macrophages and the abundance of regulatory T cells in the tumor microenvironment». Cancer Research, diciembre de 2020. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3360