La evolución de la leucemia está escrita ya desde su inicio, y por tanto en el primer diagnóstico
Investigadores de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y el Hospital Clínic han coordinado un estudio para identificar los mecanismos que determinan la evolución de la leucemia, las recaídas después del tratamiento y, en algunos pacientes, la transformación a un linfoma muy agresivo. El estudio, publicado en la revista Nature Medicine, demuestra que las células que provocan la recaída después del tratamiento y que darán lugar a la transformación de la leucemia en un tumor muy agresivo se pueden detectar —aunque en una cantidad muy pequeña— al inicio de la enfermedad, es decir, muchos años antes de que las complicaciones se manifiesten clínicamente. Los resultados de este trabajo, financiado con una ayuda de un millón de euros de la convocatoria CaixaResearch de investigación en salud, cambian la visión que se tenia de cómo progresa la leucemia.
Investigadores de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y el Hospital Clínic han coordinado un estudio para identificar los mecanismos que determinan la evolución de la leucemia, las recaídas después del tratamiento y, en algunos pacientes, la transformación a un linfoma muy agresivo. El estudio, publicado en la revista Nature Medicine, demuestra que las células que provocan la recaída después del tratamiento y que darán lugar a la transformación de la leucemia en un tumor muy agresivo se pueden detectar —aunque en una cantidad muy pequeña— al inicio de la enfermedad, es decir, muchos años antes de que las complicaciones se manifiesten clínicamente. Los resultados de este trabajo, financiado con una ayuda de un millón de euros de la convocatoria CaixaResearch de investigación en salud, cambian la visión que se tenia de cómo progresa la leucemia.
El artículo ha sido coordinado por Elías Campo, catedrático de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, director de IDIBAPS y jefe del Grupo de Investigación Patología Molecular en Neoplasias Linfoides y del grupo del Centro de Investigación Biomédica en Red del Cáncer (CIBERONC), y Ferran Nadeu, investigador postdoctoral del IDIBAPS y del CIBERONC. Los primeros coautores del trabajo son, además de Nadeu, Romina Royo, investigadora del Centro de Supercomputación de Barcelona (BSC-CNS); Ramon Massoni-Badosa, investigador del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG); Heribert Playa-Albinyana, investigador del IDIBAPS y del CIBERONC, y Beatriz Garcia-Torre, investigadora del IDIBAPS.
La teoría del big bang de la evolución del cáncer
Hasta ahora se creía que la leucemia progresaba porque sus células evolucionaban a lo largo del tiempo y se transformaban en tumores más agresivos porque de forma progresiva, su genoma adquiría alteraciones en su genoma que las hacían más resistentes a los tratamientos. El nuevo trabajo demuestra que algunas de las células de la leucemia ya han adquirido estas alteraciones al inicio de la enfermedad, pero se encuentran en cantidades muy pequeñas. Durante la evolución de la enfermedad, estas células más malignas irán creciendo y, de forma progresiva, serán seleccionadas para dar complicaciones clínicas muchos años después. «Es como si la célula madre de la leucemia hubiera engendrado muchísimas semillas hijas desde el inicio de la enfermedad, cada una de ellas con alteraciones diferentes que les permitirán crecer en el futuro cuando las condiciones le sean más adecuadas», señala Elías Campo.
Estas observaciones confirman la denominada teoría del big bang de la evolución del cáncer, que propone que la célula original maligna se multiplica rápidamente en un gran número de células hijas muy diversas con múltiples alteraciones que dan lugar a complicaciones futuras por un proceso de selección de las más adaptadas. «Esta nueva visión de la enfermedad abre la puerta a desarrollar pruebas diagnósticas altamente sensibles que nos permitan detectar y tratar estas semillas tan malignas muchos años antes de que puedan crecer de forma descontrolada», explica Elías Campo.
La transformación de la leucemia linfática crónica en un tumor más agresivo
La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más frecuente en el mundo occidental, con una incidencia de unos 5 casos por cada 100.000 habitantes cada año. Acostumbra a ser indolente, pero puede evolucionar hacia un linfoma de células B grandes muy agresivo que tiene una supervivencia media inferior a un año. Esta transformación tumoral se produce en aproximadamente un 5-10 % de los pacientes.
Para el trabajo publicado en Nature Medicine, los investigadores se plantearon estudiar a fondo las alteraciones que determinan la progresión de la leucemia utilizando muestras de sangre obtenidas en diferentes momentos de la enfermedad. En el estudio, se aplicaron nuevas técnicas altamente sensibles que incluyen la secuenciación individual del genoma de miles de células tumorales en cada momento de la evolución. Se recogieron muestras de los tumores de 19 pacientes con LLC en su diagnóstico, en las recaídas después de diferentes tratamientos y hasta el momento final de la transformación a linfoma agresivo. Así pues, el estudio cubre hasta diecinueve años después del inicio de la enfermedad.
En el estudio, se identificaron las alteraciones genómicas que determinan la progresión y, de forma sorprendente, vieron que algunas células (pocas) ya tenían estas alteraciones en el momento más inicial de la enfermedad. Además, en el metabolismo de estas células más agresivas identificaron alteraciones que, afortunadamente, parecen ser una debilidad, un talón de Aquiles que se podría aprovechar para tratar o prevenir estas complicaciones.
«Hemos visto que, si tratamos las células transformadas con un fármaco que bloquea este metabolismo, reducimos marcadamente su crecimiento», comenta Ferran Nadeu. Este fármaco ya se está probando en ensayos clínicos en pacientes con otros tipos de leucemias y tumores sólidos y el estudio actual sugiere que también se podría utilizar en la leucemia linfática crónica.
«Esta investigación ilustra cómo se produce una transformación agresiva en el contexto de un cáncer indolente, un fenómeno que se podría explorar más allá de este tipo de leucemia», apunta Elías Campo. «El estudio demuestra que la secuenciación de ADN y ARN unicelular es una herramienta necesaria para profundizar en la biología del cáncer y que nos ayudará a diagnosticar y a encontrar nuevos tratamientos para hacer frente a la enfermedad», concluye.
El estudio ha sido posible gracias a la financiación de Fundación La Caixa y el Consejo Europeo de Investigación (ERC) otorgaron al catedrático Elías Campo, y al financiamiento que el experto Ferran Nadeu recibió de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), la Asociación Europea de Hematología (EHA) y la Lady Tata Memorial Trust.
Artículo de referencia:
Nadeu, F. et al. «Detection of early seeding of Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia». Nature Medicine, agosto de 2022. Doi: 10.1038/s41591-022-01927-8