¿En qué se distinguen la optofarmacología y la optogenética?
La optogenética es la ingeniería de proteínas sensibles a la luz. Son proteínas fotosensibles de forma natural (por ejemplo, de algas o de bacterias) que se pueden modificar y sobreexpresar mediante la terapia génica para poder controlar remotamente algunos procesos biológicos. La optofarmacología consigue unos objetivos similares, pero desarrollando compuestos sintéticos sensibles a la luz que actúan sobre proteínas endógenas, que ya existen en el organismo ─es decir, no sobreexpresadas. Así, no necesitamos terapia génica, es suficiente con la presencia en ese tejido de un fármaco que se ha diseñado para que su principio se active con la luz. Optofarmacología y optogenética consiguen más o menos el mismo efecto, pero los métodos son completamente diferentes. También es diferente el recorrido terapéutico: un medicamento, aunque es fotosensible, no deja de ser una molécula que ha pasado por filtros de validación, toxicidad o robustez similares a los de cualquier otro fármaco obtenido en un proceso de desarrollo habitual. Para una terapia con optogenética, en cambio, se debe validar primero la modificación genética que se haya hecho. Y se puede hacer, pero es un proceso mucho más complicado.
Estas moléculas fotosensibles han servido para estudiar (y manipular) procesos biológicos como la endocitosis. ¿Qué aplicaciones inmediatas puede tener este procedimiento?
«Hemos creado unos péptidos que podrían servir para inhibir selectivamente la proliferación de células cancerígenas»
Endocitosis significa ‘internalización celular’. Es un proceso biológico por el cual las células ─que se pueden imaginar como bolsas donde tienen lugar reacciones bioquímicas─ permiten el acceso de componentes a través de la membrana. Este proceso es particularmente intenso en células alteradas, como las del cáncer. Una manera de detener las células cancerosas es, precisamente, controlando la endocitosis. En colaboración con Ernest Giralt, hemos creado un péptido fotoconmutable que cambia de forma y afinidad cuando se ilumina. Es como un semáforo de la internalización. De hecho, la hemos bautizado como traffic light porque puede hacer que el proceso se detenga cuando lo iluminas y que se reactive cuando cambias el color de la luz. Estos péptidos, que hemos diseñado como herramientas moleculares de investigación básica, pueden tener un recorrido como terapia anticancerosa: podrían servir para inhibir selectivamente la proliferación de las células afectadas. Por ello, vale la pena continuar estudiándolos. Los hemos desarrollado en el marco de OpticalBullet, un proyecto de cinco años financiado por el Consejo Europeo de Investigación, que permite controlar con luz la exocitosis y la endocitosis cielo • celulares.
En la misma línea de investigación, el Consejo Europeo de Investigación también ha apoyado el desarrollo de Theralight, un proyecto que procura encontrar aplicaciones terapéuticas a la posibilidad de regular moléculas mediante la luz. ¿En qué consiste?
Theralight busca terapias basadas en el fotocontrol de la actividad celular. Es un proyecto de la convocatoria Proof of Concept para investigadores que ya han desarrollado un proyecto de investigación básica y han encontrado que algún aspecto de su investigación puede tener aplicaciones sociales, médicas o industriales. Durante el desarrollo de OpticalBullet, empezamos a colaborar con Amadeu Llebaria, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, y descubrimos el Alloswitch, una molécula activada por medio de la luz que tiene propiedades muy interesantes, básicamente, por tres razones. Primero, por su gran afinidad: con poca cantidad de compuesto se consigue un efecto muy fuerte en receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR). Segundo, porque es muy selectiva: hay compuestos que afectan a muchos subtipos de receptores de una misma familia de proteínas, y la farmacología moderna busca que los compuestos afecten sólo una diana, un único tipo de proteína. Nuestra molécula lo hace: de ocho subtipos de receptores, mGluR es específica para mGluR5. Por tanto, es muy selectiva y muy potente. Y, tercero, está biodisponible oralmente. Es decir, no es necesario inyectar el fármaco donde debe producir el efecto, sino que se ingiere y termina haciendo efecto donde toca. Estas tres propiedades la hacen atractiva como fármaco, por lo que decidimos continuar investigando, con el apoyo de expertos en farmacología avanzada y experimentos in vivo. Estamos desarrollando el proyecto junto con Jesús Giraldo, de la Universidad Autónoma de Barcelona, y Francisco Ciruela, de la Universidad de Barcelona.
¿La optofarmacología, por lo tanto, puede contribuir a hacer más efectivas las terapias y a minimizar sus efectos secundarios?
Normalmente, para que un fármaco sea muy efectivo se aplica más cantidad. Y cuanto más fármaco hay en el interior del organismo, más proteínas quedan afectadas. El fármaco, sin embargo, puede afectar otras proteínas más allá de la que interesa, produciendo efectos inespecíficos ─por eso se buscan fármacos que sólo afecten a un subtipo de proteína. Ahora bien, el medicamento más específico afecta a todas las proteínas del mismo tipo, independientemente de la zona donde se dé el proceso patológico. El fármaco más perfecto, más selectivo, no puede escapar de eso. Lo único que podemos hacer es aplicarlo localmente y, aun así, se podría difundir y afectar otras zonas. De modo que tenemos que buscar un medicamento que sea selectivo para esa proteína y, además, que se pueda activar de forma controlada en el espacio y en el tiempo.
«Se administrarían fármacos que son inertes y que sólo se activan en el lugar y en el momento que nos interesa»
Y aquí entra la optofarmacología: se administrarían fármacos que son inertes y que sólo se activan en el lugar y en el momento que nos interesa. Es decir, medicamentos con control remoto. El ibuprofeno puede servir de ejemplo: es un analgésico fantástico, pero tiene un impacto negativo sobre el estómago. Si pudiéramos hacer que sólo afectara a los centros del dolor, se acabaría el problema, porque podríamos controlar la zona y el patrón de dosificación con el que se activa el fármaco. No sería necesario que lo tomáramos tres veces al día: lo tomaríamos una y quedaría en la sangre sin efecto. Y en el momento que aplicáramos pulsos de luz allí donde conviniera, se activaría. Ese es el concepto. Lógicamente, no sabemos si llegará el día en que podamos comprar y utilizar fármacos activados con luz, pero estamos explorando el camino en estudios con animales de laboratorio.
Es decir, ¿serían fármacos muy potentes y, a la vez, muy precisos?
Hoy por hoy, hay diversas vías que intentan alcanzar esa combinación entre efectividad y localización. Una es la liberación controlada de fármacos: se encapsulan principios activos muy específicos que sólo se liberan donde se necesitan. Es posible, sin embargo, que se acaben difundiendo por el organismo. La optofarmacología propone una ruta alternativa que consiste en construir dentro de la molécula un control remoto que permita activarla. Una parte de la molécula actúa como una antena que se pone en marcha cuando se la ilumina.
En el proceso de desarrollar medicamentos fotosensibles se han detectado dos problemas: uno, no alterar el principio activo del fármaco a la hora de manipular la molécula y el otro, hacer llegar la luz al interior del organismo. ¿Tienen solución?
Es cierto que no podemos hacer llegar la luz a cualquier sitio. Al menos, no de una manera sencilla: deberíamos introducir fibra óptica o LED dentro del organismo. Y son métodos más invasivos. Por eso creemos que los primeros ámbitos de aplicación deben ser tejidos expuestos como la piel, la retina y algunas mucosas. Simplemente porque todo el utillaje médico ya está desarrollado, tanto para hacer imagen como por iluminar. Quizá con las mismas herramientas que se hace una colonoscopia podríamos iluminar selectivamente un tumor en el intestino, por ejemplo. La optofarmacología lo puede abarcar todo, desde el punto de vista molecular. En algunos ámbitos, sin embargo, el utillaje médico ya está disponible y las aplicaciones pueden presentar menos dificultades.
¿Pero no descarte otras aplicaciones?
No, no las descartamos porque, al mismo tiempo, estamos tratando de mejorar las moléculas para que sean sensibles a longitudes de onda que penetran más en el tejido, como la roja o el infrarrojo. El infrarrojo puede alcanzar distancias mucho más profundas que el ultravioleta y, además, es menos tóxico para las células. El infrarrojo puede adentrarse unos milímetros, lo que nos permite llegar a ciertos nervios o ciertas profundidades de la corteza cerebral. Para pasar de estimulación con luz violeta a estimulación con luz infrarroja tenemos que cambiar mucho las moléculas, introduciendo grupos que hagan el mismo efecto farmacológico pero estimulados por luz de otro color. Hacer optofarmacología del infrarrojo es una línea de investigación que hemos iniciado con Jordi Hernando (de la Universidad Autónoma de Barcelona) y Rafael Yuste (de la Universidad Columbia de Nueva York), y que queremos aplicar a otras moléculas.
¿Este método puede permitir que, en un futuro, un paciente crónico o de larga duración gestione su propia enfermedad?
«El método otorgaría al paciente autonomía en la dosificación de fármacos y nos permitiría personalizar la terapia»
En principio, sí, siempre y cuando sea un tratamiento supervisado. El método otorgaría al paciente cierta autonomía en la dosificación de fármacos, pero también ─y no es menos importante─ nos permitiría personalizar la terapia. Hay enfermos que necesitan una cantidad de medicamento diferente en función de los grados o subdivisiones de la patología. Si no hay dos organismos iguales, las pautas deben adaptarse a cada individuo. Con la regulación con luz se podrían comprobar enseguida los efectos de las dosis, hasta el punto de que el tratamiento de esa persona se ajuste a su umbral. Por ejemplo, el umbral del dolor varía mucho según las personas. El fármaco que hemos desarrollado en el marco del proyecto Theralight tiene un efecto analgésico. Quizás algún día podríamos pensar en instalar una pequeña fibra óptica o fuente de luz en la médula espinal de un paciente y, el día que le duela mucho y con supervisión médica, podría aumentarse el efecto del fármaco ajustando los pulsos de luz. Disponer de un «módulo fotocontrolado» dentro de una molécula que permita la regulación remota abre una gran puerta a la personalización.
¿Ahora mismo hay ningún medicamento comercializado que utilice esta técnica?
De activación con luz de una proteína específica, no. Hay terapias basadas en la luz: se llaman terapias fotodinámicas y se basan en fármacos inertes que se vuelven tóxicos cuando son iluminados. Se utilizan, por ejemplo, para tratar pequeños tumores o vascularizaciones en la retina. Pero no es el mismo proceso que usamos nosotros. Se puede ver como un paso previo: no se trata de selectividad farmacológica, sino de destrucción focalizada. Sería el equivalente a la radioterapia. Se parece a lo que hacemos nosotros en que podríamos utilizar instrumentación médica similar, pero el principio molecular es muy diferente.
Hemos hablado de ciencia ficción, de las posibilidades terapéuticas que puede tener la luz en el futuro. ¿Qué pasos se deben hacer hasta que se llegue a comercializar esta nueva generación de fármacos fotoactivos?
«Seguramente, las primeras aplicaciones de fármacos fotoregulados serán en la retina, la piel o las mucosas»
Diez años, aproximadamente, es el tiempo que tarda en llegar al mercado un fármaco normal de eficacia ya probada en el laboratorio. Es un proceso caro y que impulsan las empresas privadas. Nosotros estamos en una fase anterior, de buscar principios nuevos, como la fotoregulación, y de explorar las posibles ventajas frente a otras tecnologías existentes. Si algún fármaco fotoregulado llega a resolver un problema terapéutico importante, sería lógico que tuviera las características del que nosotros hemos descubierto: muy específico, muy potente, con una afinidad elevada y biodisponible oralmente. Y las primeras aplicaciones seguramente sean en la retina, en la piel o en la mucosa, porque es donde la intervención resulta menos invasiva y de más interés, tanto para los pacientes como para las empresas farmacéuticas. También estamos comprobando los efectos sobre ratones parkinsonianos, para detectarlos y evaluarlos. Independientemente de este proyecto, nuestras investigaciones fundamentales continúan produciendo fármacos con valor añadido. Es decir, nuevas moléculas que dependen de la luz y que tienen efecto sobre proteínas endógenas.