Identificada una nova conformació del receptor humà dʼandrògens, una diana clau per al tractament del càncer de pròstata

La recerca està codirigida per Eva Estébanez Perpiñá, investigadora de lʼIBUB i professora Serra Húnter, juntament amb lʼinvestigador de lʼIIB-Sant Pau Pablo Fuentes Prior, tots dos membres del Grup de Recerca Consolidat Bases Estructurals de Processos Fisiopatològics Fonamentals, reconegut per la Generalitat de Catalunya, i de la Xarxa Nacional de Receptors Nuclears, del Ministeri dʼEconomia, Indústria i Competitivitat.

El receptor humà dʼandrògens és una proteïna clau en el desenvolupament i funcionament normal de la pròstata en resposta a hormones masculines com ara la testosterona. Lʼactivitat desregulada del receptor està relacionada directament amb els processos de carcinogènesi de la glàndula prostàtica. Per aquesta raó, «la resolució de la seva estructura tridimensional és un pas essencial per diagnosticar i pronosticar el càncer de pròstata, com també per monitoritzar la resistència als medicaments dels pacients afectats per aquesta malaltia», apunta Eva Estébanez Perpiñá.

El receptor androgènic ha estat i continua sent la diana central de la lluita contra el càncer de pròstata. La identificació de la seva conformació tridimensional homodimèrica suggereix noves estratègies terapèutiques. «De fet, ja hem començat a explorar el disseny dʼuna nova generació de fàrmacs en col·laboració amb empreses farmacèutiques internacionals per fer un pas més cap a una medicina de precisió del càncer de pròstata», explica Estébanez Perpiñá.

El treball, publicat a Nature Communications, permet comprendre les bases moleculars de mutacions detectades en individus que pateixen càncer de pròstata, i també en els que pateixen la síndrome dʼinsensibilitat androgènica (SIA), una malaltia causada per mutacions en el cromosoma X que provoquen una resistència a les hormones masculines.

Cap a una nova generació de fàrmacs per tractar el càncer de pròstata

Actualment, el càncer de pròstata és el tumor maligne més comú en els homes dels països industrialitzats. A Catalunya, se nʼha incrementat el nombre de casos de manera espectacular en els darrers anys i els estudis indiquen que fins a lʼany 2020 més de 30.000 individus seran diagnosticats amb aquesta neoplàsia. Les dificultats principals per tractar aquesta patologia són, dʼuna banda, lʼelevada heterogeneïtat clínica, i de lʼaltra, la ràpida aparició de resistència als fàrmacs utilitzats. Fins ara, els tractaments sʼhan centrat en compostos coneguts com a antiandrògens, que actuen sobre el receptor androgènic i impedeixen lʼacció de les hormones sexuals masculines.

Lʼestructura tridimensional presentada en aquest treball suggereix importants vies de comunicació al·lostèrica entre les diferents àrees funcionals del domini dʼunió als andrògens —és a dir, entre elements de la proteïna que no estan en contacte físic directe—, i que són clau en el funcionament normal i patològic del receptor nuclear. «Aquestes interconnexions identificades en la forma dimèrica de la proteïna suggereixen una complexitat de funcionament molt més gran del que se sospitava fins ara, i tenen un impacte directe en el disseny de fàrmacs que puguin eliminar els efectes secundaris que provoquen els que sʼutilitzen actualment», afirma Fuentes Prior.

Els investigadors no tan sols mostren per primera vegada i en alta resolució (2,15 àngstroms) lʼestructura dimèrica del domini dʼunió a hormones del receptor dʼandrògens humà, sinó que també demostren que aquesta conformació és essencial per a lʼactivitat biològica dʼaquest important receptor nuclear. «Els nous fàrmacs que es desenvolupin a partir dʼaquesta descoberta —afegeix Fuentes Prior—, en lloc de competir amb la unió de les hormones naturals, com ho fan el antiandrògens actuals, bloquejaran els processos fisiopatològics que es deriven de la unió dʼaquestes hormones», conclou lʼinvestigador.

En la recerca, que signa Marta Nadal de lʼIBUB com a primera coautora, també hi han participat Marta Taulés, investigadora dels Centres Científics i Tecnològics de la UB, i lʼequip de Marta Vilaseca, investigadora de lʼInstitut de Recerca Biomèdica de Barcelona, tots dos centres ubicats al Parc Científic de Barcelona, a més dʼinvestigadors de lʼequip del professor Frank Claessens (Universitat Catòlica de Lovaina, Bèlgica) i els investigadors Adriaan Houtsmuller i Martin van Royen (Universitat Erasme de Rotterdam, Holanda).

Referència de lʼarticle:   

M. Nadal, S. Prekovic, N. Gallastegui, C. Helsen, M. Abella, K. Zielinska, M. Gay, M. Vilaseca, M. Taulés, A. B. Houtsmuller, M. E. van Royen, F. Claessens, P. Fuentes Prior, i E. Estébanez Perpiñá, «Three-dimensional Structure of the Homodimeric Androgen Receptor Ligand-Binding Domain». Nature Communications, 6 de febrer de 2017. Doi: 10.1038/ncomms14388