Grupo Dr. Muñoz

Vitamina D y cáncer de colon

Alberto Muñoz es Profesor de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Madrid (IIBM, CSIC-Univ. Autónoma de Madrid, UAM). Doctor en Ciencias por la UAM, trabajó en el European Molecular Biology Laboratory (Heidelberg, Alemania, 1986-1988) y en el Institut für Molekulare Pathologie (Genentech-Boehringer Ingelheim, Viena, Austria, 1990-1991) contribuyendo a la caracterización de la proteína c-erbA como el receptor de las hormonas tiroideas (TR). A su regreso a Madrid, en el IIBM estudió los efectos de estas hormonas y TR en el cerebro y la glándula mamaria, así como algunos aspectos del mecanismo farmacológico de los glucocorticoides y su receptor GR. Desde 1999, su grupo estudia la acción de la vitamina D y su receptor VDR en cáncer de colon/colorrectal (CRC): identificación y análisis de genes diana, regulación de la expresión de VDR, efectos sobre el fenotipo de las células de carcinoma de colon e interferencia de la vía de señalización Wnt/β-catenina. Recientemente, sus investigaciones se han enfocado en el estudio de la acción de la vitamina D y VDR sobre las células troncales/stem normales y cancerosas y sobre los fibroblastos normales y asociados a tumores, ambos sistemas celulares obtenidos a partir de biopsias de pacientes con CRC sometidos a cirugía.

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Quienes Somos

  • Investigador principal:
    Alberto Muñoz Terol
  • Doctores:
    María Jesús Larriba Muñoz
    Antonio Barbáchano Becerril
    Asunción Fernández Barral
    José Manuel González Sancho
    Pilar Bustamante Madrid
    Javier Rodríguez Cobos
    Gemma Ferrer Mayorga
  • Predoctoral:
    David Albandea Rodríguez
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¿Qué investigamos?

El cáncer colorrectal (CRC) es la neoplasia de mayor incidencia en España y un grave problema de salud a nivel mundial. A pesar de las mejoras introducidas en el tratamiento de los pacientes en los últimos 30 años, no existen terapias completamente satisfactorias cuando la cirugía no es curativa. El metabolito activo de la vitamina D3, la 1α,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol, es en realidad una hormona pleiotrópica que, además de su clásica acción sobre la regulación de los niveles de calcio y fosfato del organismo, ejerce un importante papel modulador del sistema inmune y del metabolismo, proliferación y diferenciación de muchos tipos celulares. Numerosos estudios epidemiológicos indican que la vitamina D3 tiene un efecto beneficioso sobre la incidencia y/o mortalidad de diversas neoplasias, sobre todo del CRC. Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos de suplementación publicados hasta la fecha son controvertidos y no han confirmado esta acción protectora, probablemente debido a deficiencias en su diseño y análisis. Los estudios preclínicos de nuestro grupo y otros muestran que el calcitriol induce la diferenciación y reduce la proliferación, migración y capacidad invasiva de las células de carcinoma de colon en cultivo. Estos efectos los consigue mediante la ralentización del ciclo celular (en fase G0/G1), el antagonismo de la vía de señalización de Wnt/β-catenina y la inducción de proteínas de adhesión que inhiben la invasividad como E-cadherina. También ejerce efectos anti-angiogénicos e inmunomoduladores. Por todo ello, son numerosos los ensayos clínicos en marcha contra el CRC y varios otros cánceres utilizando vitamina D3, calcitriol o análogos, solos o en combinación con otros agentes antitumorales.

El gen VDR, localizado en el cromosoma humano 12q.13.11, codifica la proteína VDR, único receptor de alta afinidad del calcitriol. VDR es miembro de la superfamilia de los receptores nucleares (NR1I1) y se ha descrito la existencia de variantes de splicing y modificaciones post-traduccionales (fosforilación, acetilación). Se localiza predominantemente en el interior del núcleo de la mayoría de los tipos celulares del organismo, aunque una pequeña y variable proporción se encuentra en el citosol y, quizá transitoriamente, en la membrana plasmática. VDR media los efectos genómicos del calcitriol (modificación de la velocidad de transcripción de centenares de genes diana de modo específico de tipo celular) y también, al menos en células humanas de carcinoma de colon, los efectos no genómicos del calcitriol (entrada de Ca2+ extracelular y activación de enzimas citosólicas). La expresión de VDR es inducida por el calcitriol a nivel transcripcional y/o post-transcripcional según el tipo celular, y es modulada también por diversos microRNAs que controlan la estabilidad y/o traducción de su mRNA. Además, nuestro grupo fue el primero es describir que la expresión de VDR se reprime por los factores de transcripción SNAIL1 y SNAlL2/SLUG, importantes inductores de la transición epitelio-mesénquima. Así, la expresión de SNAIL1 y SNAlL2/SLUG en células de carcinoma de colon (y otras) causa resistencia a la acción del calcitriol. Estudios en cultivos celulares y en animales de experimentación han mostrado también que VDR media el papel clave del modulador epigenético KDM6B en la acción del calcitriol, así como el antagonismo de la vía Wnt/β-catenina.

En los últimos años, en colaboración con cirujanos, oncólogos, patólogos y endoscopistas del Hospital Universitario La Paz de Madrid nuestro grupo ha establecido un biobanco (Living Biobank) de organoides colónicos derivados de células troncales/stem de tejido sano y tumoral de pacientes con CRC. Hemos observado que el calcitriol tiene un profundo y distinto efecto regulador de la expresión génica y el fenotipo celular en los organoides normales y tumorales: induce genes de troncalidad y mantiene el fenotipo celular indiferenciado en organoides normales, mientras que promueve la diferenciación celular en los tumorales. En ambos tipos de organoides el calcitriol reduce la proliferación celular. Además, hemos optimizado los organoides tumorales como sistema de ensayo para el screening personalizado de fármacos antitumorales. Asimismo, hemos puesto a punto la obtención de cultivos primarios de fibroblastos estromales colónicos normales y asociados a tumores a partir de biopsias de pacientes con CRC. Hemos observado que ambos tipos de fibroblastos expresan VDR y responden al tratamiento con calcitriol. Éste inhibe dos de las principales características de los fibroblastos: su activación y su capacidad para inducir la migración de las células de carcinoma. Los estudios en marcha incluyen el análisis de los efectos del calcitriol/VDR sobre el metabolismo de las células troncales y fibroblastos mencionados, la interacción con algunas mutaciones relevantes en CRC y los efectos paracrinos sobre otros tipos celulares del microambiente tumoral.

Publicaciones

  1. An update on vitamin D signaling and cancer
    Carlberg C-, Muñoz A.
    Semin Cancer Biol. 2022 Feb;79:217-230.
  2. Organoids and Colorectal Cancer
    Barbáchano A., Fernández-Barral A., Bustamante-Madrid P., Prieto I., Rodríguez-Salas N., Larriba M.J., Muñoz A.
    Cancers (Basel). 2021 May 28;13(11):2657.
  3. Wnt and Vitamin D at the Crossroads in Solid Cancer
    González-Sancho J.M., Larriba M.J., Muñoz A.
    Cancers (Basel). 2020 Nov 19;12(11):3434.
  4. Vitamin D differentially regulates colon stem cells in patient-derived normal and tumor organoids
    Fernández-Barral A., Costales-Carrera A., Buira S.P., Jung P., Ferrer-Mayorga G., Larriba M.J., Bustamante-Madrid P., Domínguez O., Real F.X., Guerra-Pastrián L., Lafarga M., García-Olmo D., Cantero R., Del Peso L., Batlle E., Rojo F., Muñoz A., Barbáchano A.
    FEBS J. 2020 Jan;287(1):53-72.
  5. Vitamin D and Wnt3A have additive and partially overlapping modulatory effects on gene expression and phenotype in human colon fibroblasts
    Ferrer-Mayorga G., Niell N., Cantero R., González-Sancho J.M., Del Peso L., Muñoz A., Larriba M.J.
    Sci Rep. 2019 May 30;9(1):8085
  6. Vitamin D receptor expression and associated gene signature in tumour stromal fibroblasts predict clinical outcome in colorectal cancer
    Ferrer-Mayorga G., Gómez-López G., Barbáchano A., Fernández-Barral A., Peña C., Pisano D.G., Cantero R., Rojo F., Muñoz A., Larriba M.J.
    Gut. 2017 Aug;66(8):1449-1462
  7. MicroRNA-22 is induced by vitamin D and contributes to its antiproliferative, antimigratory and gene regulatory effects in colon cancer cells
    Alvarez-Díaz S., Valle N., Ferrer-Mayorga G., Lombardía L., Herrera M., Domínguez O., Segura M.F., Bonilla F., Hernando E., Muñoz A.
    Hum Mol Genet. 2012 May 15;21(10):2157-65
  8. Cystatin D is a candidate tumor suppressor gene induced by vitamin D in human colon cancer cells
    Alvarez-Díaz S., Valle N., García J.M., Peña C., Freije J.M., Quesada V., Astudillo A., Bonilla F., López-Otín C., Muñoz A.
    J Clin Invest. 2009 Aug;119(8):2343-58
  9. RhoA-ROCK and p38MAPK-MSK1 mediate vitamin D effects on gene expression, phenotype, and Wnt pathway in colon cancer cells
    Ordóñez-Morán P., Larriba M.J., Pálmer H.G., Valero R.A., Barbáchano A., Duñach M., de Herreros A.G., Villalobos C., Berciano M.T., Lafarga M., Muñoz A.
    J Cell Biol. 2008 Nov 17;183(4):697-710
  10. The transcription factor SNAIL represses vitamin D receptor expression and responsiveness in human colon cancer
    Pálmer H.G., Larriba M.J., García J.M., Ordóñez-Morán P., Peña C., Peiró S., Puig I., Rodríguez R., de la Fuente R., Bernad A., Pollán M., Bonilla F., Gamallo C., de Herreros A.G., Muñoz A.
    Nat Med. 2004 Sep;10(9):917-9
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