Grupo Dra. Caelles

La inflamación es una respuesta de defensa del organismo a estímulos, ya sean exógenos o endógenos, capaces de perturbar la homeostasis del organismo. Sin embargo, una respuesta inflamatoria exacerbada o cronificada puede dar lugar al desarrollo de patologías como el choque séptico o la diabetes tipo 2, respectivamente. La disfunción en la respuesta inflamatoria suele ser debida a una desregulación de las rutas de señalización implicadas en la misma como la ruta de JNK. Por esta razón, la ruta de JNK es un frente de acción farmacológica para combatir enfermedades que tengan como componente disfunciones activadoras de la respuesta inflamatoria.

La JNK pertenece a la familia de proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAKP) que son proteína quinasas de serina/treonina involucradas en la transducción de señales. Entre otros estímulos, la vía de JNK se induce por citocinas proinflamatorias. Una vez activada, JNK fosforila y regula positivamente la actividad de reguladores transcripcionales críticos en la respuesta inflamatoria, como el complejo de la proteína activadora (AP)-1. Además, JNK activada también fosforila el sustrato del receptor de insulina (IRS)-1/2 y, por lo tanto, inhibe su interacción con el receptor de insulina (IR). En consecuencia, la activación de la vía JNK promueve la regulación a la baja de la señalización del IR, una acción que en un escenario proinflamatorio crónico promueve la resistencia a la insulina, una característica temprana en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Por otro lado, algunos NRs, incluido el receptor de glucocorticoides (GR) y los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs), tienen propiedades anti-inflamatorias en respuesta a la activación por el ligando. Nuestras principales contribuciones en el campo han sido demostrar que ambos NRs, al unirse a la hormona, son capaces de inhibir la activación de JNK en respuesta a estímulos proinflamatorios. Para el GR, hemos demostrado que la inhibición de JNK es un mecanismo para prevenir la activación del complejo AP-1 y, por tanto, para bloquear la inducción del programa transcripcional de respuesta inflamatoria. En el caso de los PPARs, hemos demostrado que la inhibición de la vía de JNK media la acción sensibilizadora a la insulina del grupo de fármacos tiazolidinedionas y de su receptor, el PPARγ.

Hemos generado un modelo de ratón transgénico capaz de activar JNK de forma dependiente de la recombinasa Cre. En estos ratones hemos demostrado que la activación de JNK en las células secretoras de insulina del páncreas bloquea la liberación de insulina en respuesta a los aumentos de la glucemia. Este bloqueo se debe a la inhibición inducida por JNK de la señalización del IR y que inhibe la acción auto/paracrina de la insulina en los islotes de Langerhans. Planeamos utilizar estos ratones para estudiar más a fondo la(s) función(es) de la vía de JNK en la(s) acción(es) de la insulina en diferentes tejidos y condiciones y en la respuesta a los fármacos antidiabéticos. Además, este modelo de ratón nos permitirá estudiar el papel de la activación de JNK en el desarrollo de resistencias a terapias que son relevantes en la clínica, como la resistencia a los glucocorticoides.