Receptores nucleares, inflamación, diabetes y aterosclerosis

Los glucocorticoides son hormonas que ejercen su función sobre las células mediante su unión a una proteína nuclear que los reconoce; esta proteína se ha bautizado como receptor de los glucocorticoides. En trabajos anteriores, la directora del grupo demostró que la acción antiinflamatoria y de inducción de la muerte celular de los glucocorticoides se daba mediante estas acciones independientes de unión al DNA de su receptor, principalmente mediante la interacción con las vías de señalización de las denominadas SAPK, proteínas que regulan la respuesta de la célula a diferentes señales externas.

Nuestro grupo, en la actualidad, se centra en el estudio de la interacción de diferentes receptores nucleares (GR, PPAR y LXR) con las rutas de las SAPKs (JNK y p38MAPK, principalmente). En este sentido, se han realizado estudios que han demostrado que la inhibición de JNK por parte de GR, clave en su papel antiinflamatorio, se da mediante la interacción directa entre estas dos proteínas. También hemos demostrado que la acción antidiabética de las tiazolidinadionas, reconocidas por el receptor nuclear PPARγ, se basa también en la inhibición de JNK. En este sentido, una de nuestras líneas continúa ahondando en el estudio de estas interacciones con el fin de identificar nuevos frentes de acción farmacológica, esencialmente anti-inflamatoria, anti-diabética y anti-aterosclerótica.

La interacción entre estas dos vías (receptores nucleares y SAPK) es bidireccional. Así, por ejemplo, JNK es responsable de que la acción de los glucocorticoides disminuya con el tiempo en los pacientes que toman estos fármacos, efecto que se conoce como resistencia a los glucocorticoides. En nuestro grupo investigamos también esta interacción con el fin de paliar esta resistencia y mejorar el perfil farmacológico de los fármacos. Hemos generado también un ratón transgénico en el que se puede activar condicionalmente JNK, es decir, en el que se puede decidir qué células expresarán o no JNK. Este tipo de transgénicos permite estudiar la acción de las proteínas en determinadas células, descartando el posible efecto que pudiera tener la ausencia de esas proteínas en el desarrollo del individuo.

Con estos transgénicos, se estudió el efecto de la activación de JNK en las células β del páncreas, responsables de la secreción de insulina en respuesta a un aumento de la cantidad de azúcares en sangre. En estos ratones, esta activación diferencial de la JNK provocaba resistencia a la insulina, síntoma que presentan los diabéticos de tipo 2. Estos ratones, además, se utilizarán también para estudiar los efectos de la activación diferencial de JNK en diferentes tejidos sobre la acción de la insulina o la respuesta inflamatoria crónica. La diabetes de tipo 2 está claramente asociada a la obesidad. Los individuos obesos tienen mayor probabilidad de desarrollar diabetes de tipos 2 (caracterizada por la resistencia a insulina). Estos ratones transgénicos permiten disociar la obesidad de la resistencia a insulina. De esta manera se podrá estudiar el desarrollo de esta resistencia, de manera independiente de la obesidad, en procesos de envejecimiento o debido a tumores.