RXRs en enfermedades metabólicas y cardiovasculares

Los macrófagos son células hematopoyéticas del linaje mieloide con funciones importantes en el desarrollo, la homeostasis, la reparación de tejidos y la inmunidad. Los macrófagos se encuentran en prácticamente todos los tejidos, participando en la homeostasis y en la recuperación de los tejidos dañados. Los estudios de nuestro grupo se centran en investigar el control transcripcional de los macrófagos en diferentes tejidos, especialmente en el corazón, el tejido adiposo y la médula ósea, con especial énfasis en su posible utilidad médica para el tratamiento de enfermedades metabólicas y cardiovasculares. De especial interés para nuestro grupo es estudiar la regulación transcripcional de las funciones de los macrófagos llevada a cabo por los receptores nucleares. Nuestro laboratorio ha demostrado en estos últimos años que los receptores nucleares, especialmente el receptor de retinoides (RXR), desempeñan un papel regulador importante en la homeostasis, la inflamación y la inmunidad.

RXR es una proteína que se encuentra en el interior de las células, donde detecta la presencia de lípidos y derivados de la vitamina A, lo que provoca la inducción de la expresión de genes específicos en los macrófagos. Como consecuencia, RXR controla procesos del desarrollo, inmunidad, homeostasis y metabolismo. Nuestros estudios recientes indican que RXR juega un papel clave en la orquestación de los programas transcripcionales de los macrófagos necesarias para la eliminación de desechos apoptóticos y de patógenos, la proliferación, la polarización y el metabolismo de los lípidos. Por otra parte, la eliminación genética de estos receptores en los macrófagos compromete gravemente las respuestas homeostáticas de los macrófagos, lo que conduce al desarrollo de enfermedades autoinmunes, resistencia a la insulina y osteoporosis.

La osteoporosis es una patología que afecta a todos los huesos del esqueleto y es consecuencia de la disminución de la resistencia ósea. Como consecuencia de ello, los huesos se vuelven más propensos a fracturarse de manera espontánea o después de un traumatismo mínimo. Cada año millones de personas sufren fracturas relacionadas con la osteoporosis, un número que aumentará de manera espectacular en los próximos años debido al envejecimiento de la población. Además de la edad y el sexo, el peso, la diabetes o los hábitos alimenticios, son factores de riesgo que pueden llevar a la pérdida de hueso y a la osteoporosis. Aunque la enfermedad se ha considerado siempre más propia de mujeres postmenopáusicas, los expertos advierten que la osteoporosis es una patología que afecta también a varones. La osteoporosis está asociada con un aumento en la diferenciación y activación de los macrófagos que degradan el hueso, los osteoclastos, lo cual provoca un aumento patológico de la tasa de reabsorción ósea. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas terapias capaces de disminuir la actividad de estas células podría ser de gran utilidad para la prevención y tratamiento de la osteoporosis.

Nuestro grupo ha descubierto recientemente un mecanismo novedoso mediante el cual es posible reforzar la masa ósea mediante el control de estas células “comedoras” de hueso. Hemos demostrado que la diferenciación y activación de los osteoclastos es un proceso controlado por el receptor RXR. Mediante el uso de ratones modificados genéticamente, nuestro grupo ha demostrado que la pérdida de función de RXR en células progenitoras de osteoclastos da lugar al desarrollo de osteoclastos gigantes que, inesperadamente, pierden la capacidad de reabsorber el hueso. Como consecuencia, los ratones machos desarrollan huesos más densos en condiciones fisiológicas normales y los ratones hembra están protegidos de la disminución de masa ósea asociada a la pérdida de estrógenos, como ocurre frecuentemente en mujeres postmenopáusicas.

Un aspecto interesante de esta investigación es la demostración de que la activación selectiva de RXR mediada por bexaroteno, un fármaco de uso actual para el tratamiento de linfomas cutáneos, da lugar a un bloqueo total de la diferenciación de osteoclastos. La posibilidad de modular la actividad de RXR y por tanto la formación de osteoclastos mediante el uso de fármacos podría tener implicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas con la pérdida de masa ósea. Estos estudios tienen una importante relevancia clínica ya que sugieren que además de los compuestos que activan RXR pueden ser una alternativa sobre otros compuestos antidiabéticos que actúan como sensibilizadores de la insulina, pero afectan a la homeostasis del hueso.

Los estudios que se están realizando actualmente en el laboratorio van encaminados a estudiar el posible papel de RXR como regulador del metabolismo en diferentes órganos especialmente el tejido adiposo, el músculo esquelético y el corazón. Además, estamos interesados en estudiar el papel de RXR en los procesos de diferenciación y activación del macrófago en diferentes tejidos así como su papel en regeneración y reparación.