Grupo Dra. Ricote

RXRs en enfermedades metabólicas y cardiovasculares

Mercedes Ricote es doctora en Biología por la Universidad Complutense de Madrid. Tras su estancia postdoctoral en el Burnham Institute y en la Universidad de California, San Diego (La Jolla, California, USA), se incorporó en 2004 como líder de grupo al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en Madrid. Los proyectos del grupo se centran en investigar la regulación de la expresión génica a nivel transcripcional y epigenética de los macrófagos en diferentes tejidos, especialmente en el corazón, hígado y cerebro, con especial énfasis en su posible utilidad médica para el tratamiento de enfermedades metabólicas e inflamatorias. El trabajo llevado a cabo por nuestro grupo en los últimos años ha contribuido a dilucidar el papel de los receptores nucleares en la homeostasis, metabolismo e inflamación en macrófagos.

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Quienes Somos

  • Investigador principal:
    Mercedes Ricote Pacheco
  • Doctores:
    Mª Piedad Menéndez Gutiérrez
    Ana Paredes García
  • Predoctorales:
    Jesús Porcuna Doncel
    Laura Martín Aguado
    Jorge Mínguez Martínez
  • Técnicos:
    Vanessa Núñez González
    Irene Calero Ortega
grupo mercedes ricote 2022

¿Qué investigamos?

Los macrófagos son células hematopoyéticas del linaje mieloide con funciones importantes en el desarrollo, la homeostasis, la reparación de tejidos y la inmunidad. Los macrófagos se encuentran en prácticamente todos los tejidos, participando en la homeostasis y en la recuperación de los tejidos dañados. Los estudios funcionales y transcriptómicos indican que los macrófagos que residen en diferentes tejidos son fenotípicamente distintos y presentan programas de expresión génica diferentes que permiten funciones específicas de los tejidos. La ontogenia y las señales ambientales pueden moldear la identidad celular mediante modificaciones epigenéticas. Diferentes poblaciones de macrófagos expresan distintos factores de transcripción que son regulados por señales específicas de los tejidos. Sin embargo, se desconocen en gran medida las moléculas claves de señalización, y los mecanismos que establecen la diferenciación y las funciones especializadas de la mayoría de los macrófagos residentes en los tejidos y los derivados de los monocitos. Los estudios de nuestro grupo se centran en investigar el control transcripcional y epigenético de los macrófagos en diferentes tejidos, con especial énfasis en su posible utilidad médica para el tratamiento de enfermedades metabólicas y cardiovasculares. De especial interés para nuestro grupo es estudiar la regulación transcripcional y epigenética de la identidad y funciones de los macrófagos llevada a cabo por los receptores nucleares. Nuestro laboratorio ha demostrado en estos últimos años que los receptores nucleares, especialmente el receptor de retinoides (RXR), desempeñan un papel regulador importante en la homeostasis, la inflamación y la inmunidad.

RXR es un factor de transcripción dependiente de ligando que regula diversos aspectos del desarrollo y la homeostasis. Dentro de la superfamilia de los receptores nucleares, RXR ocupa una posición central, ya que forman heterodímeros con muchos otros miembros de la familia (incluidos los LXR, los PPAR, los receptores del ácido retinoico [RAR], el receptor de la vitamina D [VDR] y el receptor de la hormona tiroidea [TR]) y también pueden formar homodímeros. Existen tres isotipos de RXR, RXRa (NR2B1), RXRb (NR2B2) y RXRg (NR2B3), que muestran diferencias de expresión específicas de los tejidos. Esta versatilidad permite a los RXR ejercer un control transcripcional pleiotrópico sobre una amplia gama de procesos fisiológicos, como la diferenciación celular, la respuesta inmunitaria y el metabolismo de los lípidos y la glucosa. Los RXR son receptores de ligandos como el derivado de la vitamina A, el ácido 9-cis-retinoico (9-cis-RA) y los ácidos grasos. También se han generado varios ligandos sintéticos específicos del RXR, conocidos como rexinoides. El bexaroteno es un rexinoide utilizado en la terapia del cáncer y probado para el tratamiento de la osteopetrosis, la resistencia a la insulina y la aterosclerosis. Nuestro grupo ha hecho importantes descubrimientos sobre el papel de los RXR en la biología de las células mieloides, demostrando que son importantes reguladores de las funciones de las células mieloides con papeles clave en la identidad de los macrófagos, la homeostasis ósea, la inflamación y la autoinmunidad. La supresión genética de estos receptores en los macrófagos compromete gravemente las respuestas homeostáticas de los macrófagos, dando lugar a autoinmunidad, osteopetrosis y cáncer. Además, recientemente hemos demostrado un papel clave de RXR en el control del sistema hematopoyético, la identidad de los macrófagos residentes y la maduración neonatal del corazón.

Los estudios actuales del laboratorio están dirigidos a estudiar el posible papel del RXR como regulador del metabolismo en diferentes órganos, especialmente el corazón, el hígado y el cerebro. Además, estamos interesados en estudiar el papel de RXR en los procesos de diferenciación y activación de macrófagos en diferentes tejidos, así como su papel en enfermedades inflamatorias y cáncer. Una de las cuestiones pendientes de la biología de los receptores nucleares es la identidad de los ligandos endógenos del RXR. Recientemente hemos identificado el ácido graso de cadena larga C24:5 como un ligando natural de RXR cuya abundancia aumentaba considerablemente en respuesta al estrés hematopoyético. Además, también hemos identificado el ácido w-6- FA g-linoleico de la leche materna como ligando endógeno del RXR.  Estos descubrimientos abren la cuestión de si las diferencias en la dieta regularían la señalización del RXR y las consiguientes consecuencias sobre la diferenciación y la función de los macrófagos. Actualmente estamos estudiando la relevancia de estos ligandos, y el descubrimiento de nuevos ligandos endógenos en diferentes tejidos.

Publicaciones

  1. Menéndez-Gutiérrez MP, Porcuna J, Nayak R, Paredes A, Niu H, Núñez V, Paranjpe A, Gómez MJ, Bhattacharjee A, Schnell DJ, Sánchez-Cabo F, Welch JS, Salomonis N, Cancelas JA, Ricote M
    Blood. (2023) Feb 9;141(6):592-608
  2. Di Martino O, Ferris MA, Hadwiger G, Sarkar S, Vu A, Menéndez-Gutiérrez MP, Ricote M, Welch JS
    Haematologica (2022) Feb 1;107(2):417-426
  3. Paredes A, Justo-Méndez R, Jiménez-Blasco D, Núñez V, Calero I, Villalba-Orero M, Alegre-Martí A, Fischer T, Gradillas A, Rodrigues Sant’Anna VA, Were F, Huang Z, Hernansanz-Agustín P, Contreras C, Martínez F, Camafeita E, Vázquez J, Ruiz-Cabello J, Area-Gómez E, Sánchez-Cabo F, Treuter E, Bolaños JP, Estébanez-Perpiñá E, Rupérez FJ, Barbas C, Enríquez JA, Ricote M
    Nature. 2023 May 24. Online ahead of print.
  4. Paredes A, Santos-Clemente R, Ricote M
    Int J Mol Sci. (2021) Jul 21;22(15):7775
  5. Font-Díaz J, Jiménez-Panizo A, Caelles C, Vivanco MD, Pérez P, Aranda A, Estébanez-Perpiñá E, Castrillo A, Ricote M, Valledor AF
    Semin Cancer Biol. (2021) Aug;73:58-75
  6. Porcuna J, Menéndez-Gutiérrez MP, Ricote M
    Curr Opin Pharmacol. (2020) May 8; 53: 27-34
  7. Casanova-Acebes M, Menéndez-Gutiérrez MP, Porcuna J, Álvarez-Errico D, Lavin Y, García A, Kobayashi S, Le Berichel J, Núñez V, Were F, Jiménez-Carretero D, Sánchez-Cabo F, Merad M, Ricote M
    Nat Commun. (2020) Apr 3;11(1):1655, 2020
  8. Ting SM, Zhao X, Sun G, Obertas L, Ricote M, Aronowski J
    Stroke (2020) Jan 9: STROKEAHA119027315
  9. Walter W, Sánchez-Cabo F, Ricote M
    Bioinformatics (2015) Sep 1;31(17):2912-4
  10. Menéndez-Gutiérrez, M.P., Rőszer, T., Fuentes, L., Núñez, V., Amelia Escolano A., Redondo, J.M., De Clerck, N., Metzger, D., Valledor, A.F., Ricote, M
    J. Clin. Invest. (2015) Feb; 125 (2):809-823
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