L’aplicació de força mecànica al nucli cel·lular afecta el transport de proteïnes a través de la membrana nuclear, una acció que controla els processos cel·lulars i podria exercir un paper clau en diverses malalties com el càncer. Aquesta descoberta perfila un nou escenari per comprendre com les forces mecàniques impulsen la progressió del càncer i obre les portes al disseny de potencials tècniques innovadores tant diagnòstiques com terapèutiques. Això és el que conclou un estudi publicat a la revista Nature Cell Biology i liderat pel professor Pere Roca-Cusachs, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la Universitat de Barcelona, l’Institut de Nanociència i Nanotecnologia de la UB (IN2UB) i l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC).

Les cèl·lules del cos perceben els estímuls mecànics del seu entorn i hi responen en conseqüència en processos sobre com i quan han de créixer, moure’s i diferenciar-se. El procés es coneix com a mecanotransducció i és d’importància decisiva per a la funció cel·lular i, en última instància, per a la salut humana.

L’estudi revela que l’aplicació directa de força al nucli pot afectar l’organització espacial de l’ADN i l’activitat de les proteïnes nuclears, entre altres funcions. Així, quan les cèl·lules tumorals envaeixen els òrgans i produeixen metàstasis, generen unes forces físiques que es transmeten fins al nucli cel·lular. Aquestes forces afecten dràsticament l’expressió gènica i impulsen la progressió de la malaltia.

«La mecanotransducció nuclear juga un paper central en l’expansió del càncer en regular el creixement tumoral, la invasió i la metàstasi. No obstant això, els mecanismes subjacents encara són bastant desconeguts. La raó principal és la falta d’una tecnologia que ens permeti veure què passa dins del nucli cel·lular quan està subjecte a una força mecànica», comenta Pere Roca-Cusachs, professor del Departament de Biomedicina de la UB i investigador principal a l’IBEC.

El treball descriu la descoberta recent d’un mecanisme subjacent a la mecanotransducció nuclear que revela com l’aplicació de forces físiques al nucli té un efecte sobre el transport de proteïnes a través de la membrana nuclear i sobre la distribució resultant entre el citoplasma i el nucli.

«És ben sabut que les forces mecàniques afecten l’expressió gènica. El nostre treball revela un mecanisme que explica com té lloc aquest procés», apunten els coautors principals Ió Andreu (IBEC) i Ignasi Granero (Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i IBEC).

Forçar el moviment de proteïnes

Les proteïnes viatgen del nucli al citoplasma, i viceversa, a través d’estructures específiques denominades complexos de porus nuclears (NPC) per dos mecanismes principals: difusió passiva i difusió activa. El transport passiu és ràpid per a les proteïnes petites però es redueix progressivament a mesura que augmenta el pes molecular de la proteïna. El transport actiu de molècules més grans depèn dels receptors de transport nuclear que interactuen amb aquests factors unint-se a seqüències específiques conegudes com a senyals de localització nuclear (NLS), per a proteïnes que entren al nucli, o senyals d’exportació nuclear (NES), per a proteïnes que en surten.

Els autors van descobrir que l’aplicació de forces físiques al nucli millora la permeabilitat a través dels NPC, fet que incrementa el transport de molècules. A més, van trobar que la difusió activa augmenta a una escala superior que la passiva. Aquesta resposta diferencial produeix canvis en el transport de molècules a través de NPC en funció de la força aplicada.

En el marc de l’estudi, l’equip va dissenyar molècules mecanosensibles ajustant-ne la difusió passiva a través d’NPC (canviant el seu pes molecular) i el transport actiu (introduint seqüències específiques d’NLS o NES). En incloure un marcador fluorescent en aquestes molècules, van generar indicadors fluorescents que entren o surten del nucli en resposta a la força.

Aquest treball s’ha fet en col·laboració amb el grup de modelatge teòric de Barak Raveh (Universitat Hebrea de Jerusalem) i Alberto Elosegui Artola (Francis Crick Institute, Regne Unit).

El potencial terapèutic de la mecanotransducció

Mitjançant l’optimització i combinació adequada d’aquestes molècules, els grups liderats per Pere Roca-Cusachs i Xavier Trepat (Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, IBEC i CIBER de Bioenginyeria, Biomaterials i Nanomedicina - CIBER-BBN), volen desenvolupar sensors emissors de llum que mesurin la mecanotransducció nuclear mitjançant el seguiment de la seva localització nuclear. Aquest treball s’emmarca en un ambiciós projecte finançat per la convocatòria CaixaResearch de Recerca en Salut de la Fundació la Caixa.