Juntament amb K. V. Schwartz, es classificà la vida a la Terra en cinc regnes agrupats en dos grans grups: bacteris i eucariotes. A partir d’aquí, donà lloc a la teoria de l’endosimbiosi seriada (SET), que descriu l’origen de les cèl·lules eucariotes com a conseqüència de successives incorporacions simbiogenètiques de diferents cèl·lules procariotes. Margulis considerà que aquesta teoria, actualment acceptada i en la qual defineix aquest procés amb una sèrie d’interaccions simbiòtiques, és el seu millor treball.